197326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-3-(heterociklil-karbamoil)-2H-1,2-benzotiazin-1,1-dioxid származékok előállítására
9 197326 10 Tisztaság (HPLC-módszer szerint): 96%-os. Olvadáspont: 253 °C (bomlás közben). 1/A Példa Az A) egyedényes reakciósorozattal előállított (2) képletű száraz termékből 16 g-ot (0,05 mól) feloldunk 56,2 ml dimetil-szulfoxidban. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten, keverés közben ' és nitrogénatmoszféra alatt hozzácsepegtetjük 18,5 g (0,165 mól) kálium-terc-butilát 67,2 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához; a hozzácsepegtetést 5 perc alatt valósítjuk meg. Az elegyet ezután 55 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 5 °C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten 8 ml dimetil-szulfoxid-dal hígított 8 ml (0,1 mól) tömény sósavat csepegtetünk hozzá. Az így kapott reakció-elegyhez keverés közben előbb 6,8 g (0,085 mól) 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 10 ml (0,1 mól) dimetil-szulfátot adagolunk hozzá. Ezután 15 percig tartó utánkeverést végzünk, majd a reakciót 100 ml hig ammóniaoldat hozzáadásával megszakítjuk, végül az elegyet 500 ml hig sósavoldatba belekeverjük. Ily módon 10,7 4-hidroxi-3-(5-metil-3- -izoxazolil-karbamoil)-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxidot kapunk, amely 95%-os tisztaságú (HPLC-módszerrel végzett meghatározás szerint). 2. Példa 4-Hidroxi-3-(2-piridil-karbamoil)-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid előállítása A) Egyedényes reakciósorozat 28,2 g (0,3 mól) 2-amino-piridint feloldunk 750 ml etil-acetátban, majd a kapott oldathoz a forrás hőmérsékleten 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 60 ml etil-acetátban oldott 23,8 ml (0,3 mól) klór-acetil-kloridot és a reagáltatást még 15 percig folytatjuk. A hozzácsepegtetés és az utánreagáltatás közben összesen 700 ml etil-acetátot desztillálunk le a rendszerből. Ez után a reakcióelegyhez körülbelül 65 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadagolunk 434 ml dimetil-formamidban oldott 144 g (0,6 mól) benzoesav-szulfimid-nátrium . 2 HzO-t és 5 g (0,03 mól) kálium-jodidot, majd 3,5 órán át utánakeverjük az elegyet. Ekkor az egész sarzsot 3 liter jeges vízre öntjük és hig ammóniaoldattal semlegesítjük. Álláskor 32,2 g termék kristályosodik ki, ezt az 1. Példában leirt módon kinyerjük. Olvadáspont: 178 °C. B) Egyedényes reakciósorozat Az A) egyedényes reakciósorozattal előállított száraz termékből 6,34 g-ot (0,02 mól) feloldunk 19 ml dimetil-formamidban, majd a kapott oldatot nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben hozzáadagoljuk 8,97 g (0,08 mól) kálium-terc-butilát 27 ml dimetilformamiddal készített oldatához. A hozzáadagolást szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyet 60 percig 55 °C-on, majd 30 percig' 80 °C-on keverjük, ezt követően lehűtjük és szobahőmérsékleten 6 ml (0,04 mól) félig tömény sósavval részben semlegesítjük. Ez után 25 °C hőmérsékleten 5 ml (0,05 mól) dimetil-szulfátot adunk az elegyhez és 15 percig hagyjuk reagálni. A reakciót 40 ml (0,04 mól) 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával és 15 percig tartó keveréssel teljessé tesszük. A reakcióelegyet végül 40 ml híg ammóniaoldattal 15 percig keverjük, majd keverés közben 400 ml vízbe öntjük és sósavval megsavanyítjuk. Ily módon 2,5 g 4- -hidroxi-3-(2-piridil-karbamoil)-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxidot kapunk, amit tisztítás végett metanolból, vagy diklór-metán - metanol (7:3) elegyből átkristályositunk. A vegyület olvadáspontja: 199,5 °C. 3. Példa 4-Hidroxi-3-(2-tiazolil-karbamoil)-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid előállítása A) Egyedényes reakciósorozat 50,1 g (0,5 mól) 2-amino-tiazolt feloldunk 750 ml etil-acetátban, majd az oldathoz keverés közben a forrás hőmérsékletén, 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 40 ml (0,5 mól) klór-acetil-kloridot 60 ml etil-acetátban oldva. A reakcióelegyet ez után még 30 percig visszafolyatás közben forraljuk és utánakeverjük. Eközben öszszesen 800 ml etil-acetátot desztillálunk ki a rendszerből. Ezt kővetően az elegyhez hozzáadagolunk 240 g (1 mól) benzoesav-szulfimid-nátrium . 2 H20-t és 8,3 g (0,05 mól) kálium-jodidot 434 ml dimetil-formamidban oldva, majd a reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten 45 percig keverjük. Ez után a reakcióelegyet 2 liter vízzel hígítjuk és 1 n ammóniaoldattal semlegesítjük. 5 10 15 20 25 50 35 40 45 50 55 60 65 6
