197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 197317 14 kloriddal eluáljuk, és az eluátumot bepároljuk. Szilárd maradékként 1,16 g 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-3-(pivaloil-oxi-metil)-kinazolin-4-ont kapunk; op.: 144-145 °C. 2. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a prop-2-inil-amino-vegyület helyett N-(p-etil-amino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észterből (British Journal of Cancer 40, 318 /1979/) indulunk ki. 221-225 °C-on olvadó N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-motil)-N-etil-amino]-benzoil-L-glutaminsavat kapunk. Az 1. példában leírtakat úgy is megismételjük, hogy a 6-(bróm-metil)-2-metil-kinazolin-4-on-származék helyett 6-(bróin-metil)-3,4-dihidro-3-(pivaloil-oxi-metil)-2-(trifluor-metil)-kinazolin-4-onból indulunk ki. 110- 115 °C-on olvadó N-p-[N-(3,4-dihidro-4-oxo-2-/trifluor-metil/-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-I,-glutaminsavat kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 3,4— -dihidro-6-metil-2-(trifluor-metil)-kinazolin-4-on előállítása során 2-amino-5-metil-benzoésavat a The Chemistry of Heterocyclic Compounds 24. kötet, 74. oldalon leírt módon trifluor-acetamiddal reagál Latunk. .3. példa 5.1 g 6-(bróm-metíl)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on, 6,7 g N-(p-metil-amino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észter (Journal of Heterocyclic Chemistry 12, 1283 /1975/), 7 ml 2,6-lutidin és 40 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 18 órán át argon atmoszférában 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 300 ml vízbe öntjük, és négyszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 200 ml vízzel, majd kétszer 100 ml telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 4.1 g így kapott termék, 25 ml etanol és 24,3 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 3 órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot ionmentes vízben oldjuk, és az oldatot 2 N vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. Az elegyet centrifugáljuk, és a szilái'd maradékot vízzel, dietil-éterrel és aeetonnal mossuk (háromszor 20-20 ml mosófolyadékot használunk). A terméket szárítjuk. 3 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoil-L-glutaminsavat kapunk (a termék 0,75 ekvivalens vizet, tartalmaz); op.: 254-257 °C (bomlás). NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 2,0 (m, 211, CHz), 2,35 (széles t, 2H, CH2CO2II), 2,35 (s, 3H, Cíb), 3,12 (s, 3H, CH3N), 4,38 (m, 1H, NHCH), 4,78 (s, 2H, CH2N), 6,77 (d, 2H, aromás, J = 9 Hz), 7,53 (d, 1H, 8- H, J = 9 Hz), 7,62 (dd, 1H, 7-H, J = 2 és 9 Hz), 7,73 (d, 2H, aromás, J = 9 Hz), 7,88 (d, 1H, 5- H, J = 2 Hz), 8,15 (d, 1H, NH, J = 8 Hz), 12,2 (s, 1H, NH) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke (FAB, pozitív ion) m/e: 453 (P+l) Elemzés a C23H24N4O6-0,75 H2O képlet alapján: számított: C: 59,3%, H: 5,5%, N: 12,0%; talált: C: 59,1%, H: 5,2%, N: 11,9%. A kiindulási anyagként felhasznált kinazolinon-származékot a következőképpen állítjuk elő: 20 g 3,4-dihidro-2,6-dimetil-kinazolin-4- -on, 21,3 g N-bróm-szukcinimid, 100 mg benzoil-peroxid és 600 ml kloroform elegyét 6 órán át 50 °C-on tartjuk, és eközben az elegyet 250 Wattos izzóval megvilágítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük. A kivált terméket kiszűrjük, kétszer 50 ml kloroformmal mossuk és szárítjuk. 330 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvadó 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-ont kapunk. 4. példa A 3. példában leírt eljárással állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket a megfelelő 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-on- és p-amino-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észter-származékokból kiindulva. A termékek szerkezetét NMR spektrum, tömegspektrum és elemi analízis aiapjári azonosítjuk. Az I. táblázatban a (b) jelölés bomlást jelent. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8
