197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

15

197317

16

I. táblázat

(la) általános képletü vegyületek

A vegyület sorszáma

R1

R*

Op. C°

X

Megjegyzés

1.

metil-11 .

197-201

1

1.

2.

metil-prop-2-enil-188 (b)

1,5

1.

3.

metil-3-hidroxi-propil>300 (b)

1,2

1.

4.

metil-2-fluor-etil-207-210

1,2

1.

5.

metil-2-hidroxi-etil>300 (b)

1,5

2.

6.

metil-2-metoxi-etil-248 (b)

1,0

2.

7.metil-3-metoxi-propil-260 (b)

1,0

2.

8.

metilacetonil-155-157

1,0

2.

9.

etil-prop-2-inil-150-157

0,5

3.

10.

etil-II

156-166

2

3.

11.

izopropilprop-2-inil-148-150

2

3.

12.

fenilprop-2-inil-170

0,5

4.

13.

difluor-metilprop-2-inil-135-140

1

4.

14.

hidroxi-metilprop-2-inil

137-143

2

5.

15.

hidroxi-metil-prop-2-enil-150-160

1

5.

16.

hidroxi-metiletil-140-150

1

5.

17.

hidroxi-metilmetil-194-197

1

5.

18.

hidroxi-metil-2-hidroxi-etil-150-155

1

5.

19.

hidroxi-metil-2-fluor-etil-215-222

0,5

5.

20.

acetamido-metil-prop-2-inïl-229-240

1,5

6.

21.

klór-prop-2-inil-156-160

3

7.

Megjegyzések az I. táblázathoz:

1. megjegyzés: A megfelelő p-amino-benzoil-.L-glutaminsav-dietil-észtert a Journal of Medicinal Chemistry 28, 1468 (1985) vagy European Journal of Cancer 17, 11 (1981) közleményben leírt módon állítjuk elő.

2. megjegyzés: A glutaminsav-dietil-észterek előállítása során p-amino-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észtert a Journal of Medicinal Chemistry 28, 1468 (1985) közleményben leírt módon alkilezószerekkel, éspedig 2- -acetoxi-etil-bromiddal, 2-metoxi-etil-bromiddal, 3-metoxi-propil-bromiddal, illetve 1- -bróm-acetonnal reagáltatjuk.

3. megjegyzés: A szükséges kinazolinonvegyületeket a The Chemistry of Heterocyclic Compounds 24. kötet, 47. oldalán leírt eljárással állítjuk elő, de acetamid helyett propionamidot, illetve izobutiramidot használunk fel.

4. megjegyzés: A szükséges kinazolinon-vegyületeket a J. Am. Chem. Soc. 68, 1299 (1946) közleményben és az 1 410 178 sz.

nagy-britanniai szabadalmi leírásban közöltek szerint állítjuk elő.

5. megjegyzés. Az eljárásban 2-{acetoximetil)-3,4-dihidro-6-metil-kinazolin-4-onból (Dissertationes Pharmaceuticae et Pharmacologicae 20, 29 /1968/) és a megfelelő p-amino-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észterből indulunk ki. A lúgos hidrolízis során a glutaminsav észteresitő csoportjain kívül az acetoxi-csoport is lehasad.

6. megjegyzés. 2-(Klór-metil)-3,4-dihidro-6-met.il-kinazolin-4-ont (Dissertationes

35 Pharmaceuticae et Pharmacologicae 20, 29

/1968/) szobahőmérsékleten 20 órán át telített vizes ammónia-oldattal kezelünk, majd az oldószert lepároljuk, és a terméket acetilezzük. A reakcióban az így kapott 2-(acetami-40 do-metil )-3,4-dihidro-6-metil-kinazolin-4-onból indulunk ki.

7. megjegyzés. A 2-klór-3,4-dihidro-6- -nietil-kinazolin-4-ont a 4 085 213 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban

45 közöltek szerint állítjuk elő.

5. példa

50 0,62 g 6-(bróm-metil)-2-(fluor-metil)-3,4--dihidro-kinazolin-4-on, 1,2 g N-(p-prop-2- -inil-amino-benzoil)-L-glutaminsav-di-terc-butil-észt.er [N-p-amino-benzoil-L-glutaminsav-di-terc-butil-észter (a Journal of Medici- 55 nal Chemistry, 28, 1468 (1985) közleményben leírt vegyület) és prop-2-inil-bromid reakciójával előállított termék; a reakciót az European Journal of Cancer 17, 11 (1981) közleményben ismertetett módon végezzük], 60 1,5 g 2,6-lutidin és 20 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét argon atmoszférában 18 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot florisil oszlopon kromatogra- 65 fáivá tisztítjuk. Eluálószerként 2:1 térfogat9