197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 197317 12 Az (I) általános képletű vegyületeket, továbbá azok gyógyászatukig alkalmazható sóit és észtereit gyógyászati készítmények formájában használhatjuk fel melegvérűek (köztük emberek) kezelésére. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható, parenterálisan adagolható, helyileg felhasználható vagy rektálisan adagolható gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, steril oldatok, szuszpenziók és emulziók, kenőcsök, krémek és kúpok lehetnek. A gyógyászati készítmények a találmány szerint előállított vegyületeken kívül adott esetben egy vagy több egyéb tumorgátló hatóanyagot, például mitózisgóLlókat (így vinblasztint), alkilezőszereket (így ciszplatint, karboplatint és ciklofoszfamidot), egyéb antimetabolitokat (így 5-fluor-uracilt, citozinarabinozidot és hidroxi-karbamidot), antibiotikumokat (így adriamicint és bleomic.int), enzimeket (így aszparaginázt), Lopoizomeráz-inhibitorokat (így etopozidot) és a szervezet biológiai reakciót módosító anyagokat (így interferont) is tartalmazhatnak. A találmány szerint előállított kinazolinvegyületeket melegvérűek kezelésére rendszerint 50-5000 mg/m2 testfelület dózisban használjuk fel. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör kprlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A vegyületek szerkezetét NMR spektroszkópiával, tömegspektrum felvételével és elemi analízis alapján azonosítottuk. Az NMR spektrumokat 200 MHz térerősségen, Jeol FX 900 vagy Bruker AM200 spektrofotométeren vettük fel. A kémiai eltolódás értékeit é skálán ppm egységekben, tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg. A gyors atom-bombázásos (FAB) tömegspektrumokat VG Analytical MS9 spektrométeren, xenon gázban vettük fel; esetenként a pozitív, esetenként a negatív ionok adatait közöljük. Az oszlopkromatografáláshoz adszorbensként Merck Art 9385 típusú szilikagélt használhatunk. 1. példa 0,3 g 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-3-pivaloil-oxi-metil-kinazolin-4-on, 0,295 g fí-(p-prop-2-inil-araino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észter (lásd a 2 065 653B sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást), 0,491 g kalcium-karbonát és 10 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú metilén-klorid: etil-acetát elegyet használunk. 0,306 g, a fentiek szerint kapott termék 5 ml elanol és 1,42 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk, és 0,5 ml 2 N vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet centrifugáljuk, a szilárd maradékot háromszor 10 ml vízzel és háromszor 10 ml dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 70 mg N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsavat kapunk; op.: (por/üveg átmenet): 165 °C. NMR-spektrum vonalai (DMS0-d6): 2,0 (m, 2H, CH2), 2,35 (széles t, 2H, Cff-zCOzH), 2,35 (s, 311, CHs), 3,15 (t, 1H, C =CH, J = 2 Hz), 4,3 (m, 3H, NHCtf és C/ftC = CH), 4,8 (s, 2,H, CHzN), 6,83 (d, 2H, aromás, J = 9 Hz), 7,52 (111, 8-H, J = 9 Hz), 7,68 (dd, III, 7-H, J = 2 és 9 Hz), 7,75 (d, 211, aromás, J = 9 Hz), 7,97 (d, 1H, 5-H, J = 2 Hz), 8,18 (d, 1H, NH, J = 8 Hz), 12,15 (széles s, 1H, NH) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke (FAB, pozitív ion): m/e 477 (P+l). Elemzés a C25ll24N.i06-2H20 képlet alapján: számított: 0: 58,6%, H: 5,5%, N: 10,9%; talált: C: 58,9%, H: 5,1%, N: 10,9%. A kiindulási anyagként felhasznált kinazolinon-származékot a következőképpen állítjuk elő: 3,0 g 3,4-dihidro-2,6-dimetil-kinazo)in-4- -on (J. Indian Chem. Soc. 39, 369 /1962/) 50 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 1,08 g nátrium-hidridet adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 3,36 g klórmetil-pivalát 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldatba öntjük. A kapott elegyet négyszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografélva tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. A terméket petroléterból (fp.: 60-80 °C) kristályosítjuk. 0,92 g 3,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(pivaloil-oxi-metil)-kinazolin-4-ont kapunk; op.: 98-100 °C. 0,92 g, a fentiek szerint kapott vegyüli, 0,624 g N-bróm-szukcinimid, 0,025 g benzoil-peroxid és 50 ml szén-tetraklorid elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 25 g florisillel töltött oszlopra öntjük. Az oszlopot szén-tetra-5 1-0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
