197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

197317

10-alkil-, amino-alkil- vagy karboxi-alkil-csoportot jelent és/vagy az Ar csoport aminovagy hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy az R3 csoport amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoportot tartalmaz, a jelenlévő amino- és 5 karboxilcsoportokhoz védöcsoport kapcsolódik, míg a hidroxilcsoportok védőcsoportot hordozó vagy szabad állapotban lehetnek jelen, és R4 jelentése a fenti - bázissal, például ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk, a 10 képződött tiolét-sót alkil-halogeniddel (például metil-jodiddal) alkilezzük, majd az adott esetben jelenlévő nemkívánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasitjuk.

Miként már közöltük, az (I) általános 15 képletű kinazolin-származékok tumorgátló hatással rendelkeznek (az aktivitást. maguk az (I) általános képletű vegyületek vagy a szervezetben képződő metabolitjaik hordozzák), ennek megfelelően a gyógyászatban tu- 20 moros állapotok kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az L1210 sejtvonal (szövettenyészetekben növeszthető egér leukémia-sejtvonal; lásd a 2 065 653B sz. nagy-britanniai szaba- 25 dalmi leírást) növekedését a CB3717 kódjelű vegyületnél 50-500-szor nagyobb mértékben gátolják.

Az (I) általános képletű vegyületek in vivo körülmények között kifejtett tumorgátló 30 hatását a következőképpen vizsgáltuk:

A vizsgálatokhoz DBA/2 törzsbeli egereket használtunk. A kísérletbe bevont állatokat ötös csoportokba osztottuk. Az állatok jobb lábának ikraizmába 5 x 106 tenyésztett 35 L5178Y TK -/- egér lymphoma sejtet injektáltunk. (A TK -/- jelölés azt jelenti, hogy a

sejtek timidin-kináz-enzim hiányosak. A timidin-kináz a timidin foszforilezését katalizálja, így timidilát-tartalékot képez abban az esetben, ha a timidilát szintézisét a szervezetbe adagolt hatásos mennyiségű timidilát-szintetáz-gátló anyag megakadályozná.) 3 nap elteltével, amikor az injektált lábak enyhe duzzadása a tumor kifejlődésének kezdetét jelezte, az állatoknak int.raperitoneális úton, 3 óra alatt 3 dózisban beadtuk a vizsgálandó vegy öleteket. Az intraperitoneális úton beadandó készítményt úgy állítottuk elő, hogy a vegyületet. 0,15 N vizes nátrium-hidrogén-karbonat oldatban oldottuk, majd az oldathoz pH = 9 érték eléréséig tömény vizes nátrium-hidroxid oldatot csepegtettünk.

A tumorok méretének meghatározására az állatok lábára minden nap kalibrált méretű gyűrűket húztunk fel, és feljegyeztük az állatok lábára még felhúzható legkisebb gyűrű méretét. Ennek alapján naponta kiszámítottuk a tumorok méretét. Feljegyeztük a tumorok méretnövekedésének sebességét, és ezt az értéket, a hatóanyaggal nem kezelt tumoros állatokon észlelt. értékekkel hasonlítottuk össze. A vizsgált vegyületeket akkor tekintettük hatásosaknak, ha a kontrollokhoz viszonyítva jelentős mértékben késleltették a tumorok növekedését. A mért adatok alapján kiszámítottuk az egyes állatcsoportokban a tumornövekedés átlagos késleltetését, A tumorokat akkor tekintettük .gyógyult'-nak, ha az átlagos késleltetés időtartama 18 napnál nagyobb érték volt. Az eredményeket az A. táblázatban közöljük, összehasonlításként a CB3717 kódjelü vegyülettel végzett kezelés esetén mért adatokat is megadjuk.

A. táblázat

Hatóanyag (a példa sorszáma)

Dózis

mg/kg

.Gyógyult" ál- ■ latok száma

A nem gyógyult tumorok növekedésének átlagos késleltetése (nap)

CB3717 (össze-500*

0

4,2

hasonlító

300"

0

anyag)

100

1

1,6

7.(8)

15

5

3

4

4,4

1

0

0,5

7.(9)

100*

4

6.

100

4

4

50

4

6,7

3.

1000

4

1,2

300

1

2,5

100

1

1,4

7.(2)

1000

2

8,8

300

1

3,9

7.(12)

1000

2

3,4

300

0

3,6

*A kísérlet tartalma alatt egy állat elpusztult.

”A kísérlet tartama alatt egy éllat elpusztult, és két állatot a toxikus tünetek fellépése miatt a 9. napon le kellett ölni.

6