197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
41 197317 42 radékot petroléterrel (fp.: 60-80 °C) eldörzsöljük. 15,5 g sárga, szilárd terméket kapunk; op.: 189-193 °C, (7) megjegyzés; A kiindulási anyagként felhasznált N-(4-fluor-5-/metil-amino/-2-tenoil)-L-glutaminBav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk eló: 8 g 3-fluor-tiofén-2-ícarbonsav-metil-észter (Heterocycles 23, 1431 /1985/) 50 ml etanoilal készített oldatához 2,2 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanol főtömegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A vizes oldatot dietil-éterrel mossuk, 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. 6,2 g 3-fluor-tiofén-2-karbonsavat kapunk. 5 g 3-fluor-tiofén-2-karbonsav és 50 ml terc-butanol elegyéhez egymás után 10,4 g difenil-foszforil-azidot és 3,8 g trietil-amint adunk, és a kapott elegyet 18 órán át 100 °C-on tartjuk. Az elegyet 100 ml vizbe öntjük, és háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Maradékként 8,3 g 2-(N-terc-butoxi-karbonil-amino)-3-fluor-tiofént kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban. 1,83 g 50 tőmeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót petroléterrel (fp.: 60- 80 °C) mossuk, 30 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, és a szuszpenzióhoz részletekben 8,3 g, a fentiek szerint kapott terméket adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 5,4 g metil-jodidot adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten még 18 órán át folytatjuk. Az elegyet 100 ml vízbe öntjük, és háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 8,1 g 2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-3-fluor-tiofént kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban. 4,1 g di-izopropil-amin 100 ml tetrahidrofuránnal készített, -78 °C-os oldatához 20 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot adunk. Az így kapott tetrahidrofurános lítium—diizopropil-amid oldathoz -78 °C-on 8 g, az előzőek Bzerint kapott ter*mék 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig -78 °C-on keverjük, majd körülbelül 10 g szilárd szén-dioxid és 200 ml dietil-éter keverékébe öntjük, és a kapott elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 200 ml vízbe öntjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2 N vizes sósavoldattal megsavanyitjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium- szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 6,1 g 5-(N-terc-butoxi-kar— bonil-N-metil-amino)-4-fluor-tiofén-2-karbonsavat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban. 6,1 g, a fentiek szerint kapott karbonsav, 2,8 g oxalil-klorid, 200 ml metilén-klorid és 5 csepp dimetil-formamid elegyét 2 órán at szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyból lepái-oljuk az illékony komponenseket. A maradékot 75 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot 5,3 g L-glutaminsav-dietil-észter hidroklorid, 11,2 g trietil-amin és 150 ml metilén-klorid 0 °C-os elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú kloroform : etil-acetát elegyet használunk. 8,2 g N-(5-/N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino/-4-fluor-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk. 8 g, a fentiek szerint kapott észter, 3 g p-toluol-szulfonsav és 150 ml kloroform elegyét 4 órán át visszafolyatés közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonét oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén:klorid : etil-acetát elegyet használunk. 2,45 g N-(4-fluor-5-metil-amino-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. (8) megjegyzés: A kiindulási anyagként f elhasznált N- {3- klór-5-metil-amino-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a kővetkezőképpen állítjuk elő: 2 g 3-klór-tiofén-2-karbonsav-metil-észtert (Heterocycles 23, 1431 /1985/) a VI. táblázathoz kapcsolódó (7) megjegyzés 4. bekezdésében leírtak szerint szén-dioxiddal reagáltatunk. 0,98 g 4-klór-5-(metoxi-karbonil)-tiofén-2-karbonsavat kapunk. 0,9 g így kapott karbonsavat a (7) megjegyzés 2. bekezdésében leírtak szerint 5-(N-terc-butoxi-karbonil-amino)-3-klór-tiofén-2-karbonsav-metilészterré alakítunk; 0,62 g észtert kapunk. Ezt az észtert terc-butanollal átészterezzük. 0,6 g 5-(N-terc-butoxi-karbonil-amino)-3- -klór-tiofén-2-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk. A felsorolt reakciók megismétlésével további mennyiségű észtert állítunk elő. 3 g 5- -(N-terc-butoxi-karbonil-amino)-3-klór-tiofén-2-karbonsav-terc-butil-észtert a VI. táblázathoz kapcsolódó (7) megjegyzés 3. bekez-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
