197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
43 197317 44 dêBében leírtak szerint metil-jodiddal alkilezünk. 2,8 g 5-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-3-klór-tiofén-2-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk. 2 g, a fentiek szerint kapott észter 20 ml dietil-éterrel készített oldatát hidrogén-bromid gázzal telítjük, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük. 1,3 g 3-klór-5-(metil-amino)-tiofén-2-karbonsav-hidrobromidot kapunk. 1,1 g, a fentiek szerint kapott karbonsav, 1,1 g L-glutaminsav-dietil-észter-hidroklorid, 0,92 g trietil-amin, 0,7 g 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]undek-7-én, 1,26 g difenil-foszforil-azid éB 20 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 20 ml vízbe öntjük, és háromszor 30 ml etil-acetéttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 0,3 g N-(3-klór-5-/metil-amino/-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. (9) megjegyzés: A megfelelő 2-tenoil-L-glutaminsav-dietil-észtereket a 7. példához kapcsolódó (4) megjegyzés utolsó bekezdésében leírtak szerint állítjuk elő N-(5-amino-2- -tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észterből, azzal a különbséggel, hogy reagensként pi-opargil-bromid helyett allil-bromidot, 2-acetoxi-etil-bromidot, 3-acetoxi-propil-bromidot, illetve 2-fluor-etil-bromidot használunk. 24. példa A 22. példában leírtak szerint járunk el, azonban N-(5-/metil-amino/-tiazol-2-karbonil)-L-glutaminsav-dietil-észter helyett N-(2- -fluor-4-/prop-2-inil/-amino-benzoil)-L-valin-metil-észterből indulunk ki. N-[4-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolil-6-il-metil/-N-/prop-2-inil/-amino)-2-fluor-benzoil]-L-valint kapunk (a termék 0,75 mólekvivalens vizet tartalmaz); op.: 146-150 °C. A kiindulási anyagként felhasznált N-(2- -fluor-4-/prop-2-inil/-amino-benzoil)-L-valin-metil-észtert a 2 175 903 és 2 188 319A sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásokban N-(2- -fluor-4-/prop-2-inil/-amino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észter előállítására ismertetett módszerrel állítjuk elő valin-metil-észter-hidrokloridból kiindulva. 25. példa A 22. példában leírtak szerint járunk el, azonban 6-(bróm-metil)-2-(fluor-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-onból és N-(5-/metil-amino/-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észterből indulunk ki. N-[5-(N-/2-(fluor-metil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/N-metil-amino)-2-tenoil]-L-glutaminsavat kapunk (a termék 1,75 mólekvivalens vizet tartalmaz); op.: 146-150 °C. A kiindulási anyagként felhasznált N-(5- -/metil-amino/-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a 7. példához kapcsolódó (4) megjegyzés utolsó bekezdésében leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy propargil-bromid helyett metil-jodidot használunk. 26. példa A 22. példában leírtak szerint járunk el, de 6-(bróm-metil)-2-(fluor-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-onból és N-(5-/2-fluor-etil/-amino-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észterből indulunk ki. N-[5-(N-/2-fluor-etil/-N-/2-(fluor-metil)-3,4-diHidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-amino)-2-tenoil]-L-glutaminsavat kapunk (a termék 1,25 mólekvivalens vizet tartalmaz); op.: 155-160 °C. A kiindulási anyagként felhasznált N-.(5- -/2-fluor-etil/-amino-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a 7. példához kapcsolódó (4) megjegyzés utolsó bekezdésében leírtak szerint állítjuk elő, de propargil-bromid helyett 2-fluor-etil-bromiddal reagáltatjuk az 5-amino-2-tenoil-L-glutaminsav-dietil-észtert. 27. példa A 22. példa első bekezdésében leírtak szerint járunk el, de N-(5-/metil-amino/-tiazol-2-karbonil)-L-glutaminsav-dietil-észter helyett 4-(ciano-metil-amino)-2-fluor-benzoil-L-glutaminsav-di-terc-butil-észterből indulunk ki. 0,615 g így kapott termék és 6,5 ml trifluor-ecetsav elegyét 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony komponenseket lepároljuk, a maradékot 0,84 g nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készített oldatával kezeljük, az elegyet szűrjük, és a szűrletet 2 N vizes sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot centrifugálással elkülönítjük, vízzel négyszer mossuk, majd szárítjuk. 0,43 g N-[4-(N-/3,4- -dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-raetil/-N-ciano-metil-amino)-2-fluor-benzoil]-L-glutaminsavat kapunk (a termék 0,5 mólekvivalens vizet tartalmaz); op.: 148-150 °C. NMR spektrum vonalai (CD3SOCD3): 2,0 (m, 2H, CH2), 2,32 (t, 2H, CífcCOOH), 2,34 (s, 3H, 2- CH3), 4,39 (ra, 1H, NHCff), 4,78 (s, 2H, CHzN), 4785 (s, 2H, CH2N), 6,75 (széles s, 1H, aromás protonok), 6,82 (széles s, 1H, aromás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
