197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

39

197317

40

az eluálószerhez növekvő mennyiségű etil-acetátot adunk, és az eluálást 10:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát eleggyel fejezzük be. 0,84 g N-(5-/dimetil-amino/-tiazol-2-karbonil)-L-glutaminsav-dietil-észtert és 1,1 g N-(5-metil-amino-tiazol-2-karbonil)-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk.

A 22. példában leirt eljárással állítjuk elő a VI. táblázatban felsorolt (Ib) általános 5 képletű vegyületeket a megfelelő L-glutaminsav-dietil-észterekből kiindulva. A termékek NMR spektruma, tömegspektruma és elemzési adatai megfeleltek a várt szerkezeteknek.

23. példa

VI. táblázat

(Ib) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma

R2

Ar

X

Op.°C

Megjegyzés

í.

etiltiazol-2,5-diil-1,3

145-148

(1)

2.

prop-2-iniltiazol-2,5-diil-0,3

156-159

(2)

3.

prop-2-inil-3-fluor-l,4-fenilén-0

199-202

(3)

4.

H

2-fluor-l,4-fenilén-1

209-213

(4)

5.

metil-2-fluor-l,4-fenilén-1,3 .

174-177

(4)

6.

etil-2-fluor-l,4-fenilén-1,5

158-161

(4)

7.

metil-3-metil-l,4-fenilén-2

213-216

(5)

8.

etil-3-metil-l,4-fenilén-0,5

203-208

(5)

9.

prop-2-inil-3-metil-l,4-fenilén-1

179-183

(5)

10.

etil-3-amino-l,4-fenilén-1

186-193

(6)

11.

prop-2-inil-3-amino-l,4-fenilén-0,5

162-166

(6)

12.

metil-3-fluor-tien-2,5-diil-0

151-156

(7)

13.

metil-4-klór-tien-2,5-diil-1,5

169-172

(8)

14.

prop-2-eniltien-2,5-diil-1,5

149-153

(9)

15.

2-hidroxi-etiltien-2,5-diíl-1

157-161

(9)

16.

3-hid roxi- propiltien-2,5-diil-1,3

149-153

(9)

17.

2-fluor-etiltien-2,5-diil-0,8

157-161

(9)

Megjegyzések a VI, táblázathoz:

(1) megjegyzés: A kiindulási anyagként felhasznált L-glutaminsav-dietil-észtert a 22. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azonban metil-jodid helyett az utolsó lépésben etil-jodidot használunk.

(2) megjegyzés: A kiindulási anyagként felhasznált L-glutaminsav-dietil-észtert a 22. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azonban az utolsó lépésben metil-jodid helyett propargil-bromidot használunk.

(3) megjegyzés A kiindulási anyagként felhasznált L-glutaminsav-dietil-észter előállítása során N-(4-amino-2-fluor-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert (2 175 903 sz. nagy-britanniai szabadalmi leirás) a Journal of Medicinal Chemistry 28, 1468 /1985/ közleményben leírtak szerint allil-bromiddal reagáltatunk.

(4) megjegyzés A kiindulási anyagként felhasznált N-(4-amino-3-fluor-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a 16. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azonban 4-nitro-3-(trifluor-metil)-benzoesav helyett 3-fluor-4-nitro-benzoesavból (J. Am. Chem. Soc. 66, 1631 /1944/) indulunk ki. A megfelelő 4-metil-amino- és 4--etil-amino-származékot a 16. példa utolsó bekezdésében leírtak szerint alakítjuk ki az 40 előző vegyületból; reagensként propargil-bromid helyett metil-jodidot, illetve etil-jodidot használunk.

(5) megjegyzés A kiindulási anyagokként felhasznált L-glutaminsav-dietil-észtere-45 két a 16. példában a kiindulási anyag előállításánál leirt utolsó három bekezdés szerint állítjuk elő, azonban 4-nitro-3-(trifluor-metil)-benzoesav helyett 2-metil-4-nitro-benzoesavból (J. Prakt. Chem. 92, 137 /1915/) indu- 50 lünk ki, és reagensként - szükség esetén - propargil-bromid helyett metil-jodidot, illetve etil-jodidot használunk.

(6) megjegyzés A kiindulási anyagként felhasznált L-glutaminsav-dietil-észtereket a

55 16. példában a kiindulási anyag előállításánál

leirt utolsó három bekezdés szerint állítjuk elő, azonban 4-nitro-3-(trifluor-metil)-benzoesav helyett 4-nitro-2-(trifluor-acetamido)-benzoesavat, és - szükség esetén - rea- 00 gensként propargil-bromid helyett etil-jodidot használunk. A 4-nitro-2-(trifluor-acetamido)-benzoesav előállítása során 15 g 4- nitro-artranilsav 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 17 g trifluor-ecetsavat 65 adunk, a kapott oldatot bepároljuk, és a ma-21