197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
37 197317 38 Megismételjük a 3. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, bogy 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on helyett 6- ( bróm- metil )-1,2,3,4-te trahid ro- k inazolin-2,4-diont, és a p-(metil-amino)-benzoil-vegyület helyett N-(p-/etil-amino/-benzoi))-L-glutaminBav-dietil-észtert használunk fel. 205-211 °C-on olvadó N-p-[N-etil-N-(l,2,3,4- -tetrahidro-2,4-dioxo-kinazolin-6-il-metil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-hemihidrátot kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 6- -(bróm-metil)-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-2,4- -diont az 5. példában a kiindulási anyag előállítását ismertető második bekezdésben leirt. eljárással állítjuk elő l,2,3,4-tetrahidro-6-metil-kinazolin-2,4-dionból (Journal of Heterocyclic Chemistry 21, 5 /1984/). 21. példa 22. példa 5.4 g, a 3. példában közöltek szerint előállított 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on, 7,4 g N-(5-metil-amino-tiazol-2-karbonil)-L-glutaminsav-dietil-észter, 4,5 g porított kalcium-karbonát és 48 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét argon atmoszférában 3 órán át 90 °C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szili— kagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk; eluálószerként kezdetben metilén-kloridot használunk, majd az eluálószerhez növekvő mennyiségű etanolt adunk, és az eluálást 25:2 Lérfogatarányú metilén-klorid : etanol eleggyel fejezzük be. 6.5 g, a fentiek szerint kapott termék, 100 ml etanol, 100 ml víz és 63 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét argon atmoszférában 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet körülbelül 50 ml térfogatra bepároljuk, és a koncentrátumot centrifugacsőbe töltjük. A koncentrátumot 2 N vizes sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk, a kivált csapadékot centrifugálással elkülönítjük, vízzel négyszer mossuk, majd szárítjuk. 5,4 g N-[5-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolil-6-il-metil/-N-metil-amino)-tiazol-2- -karbonil]-L-glutaminsavat (0,5 mólekvivalens vizet tartalmazó anyag) kapunk; op.: 150- 152 °C. NMR spektrum vonalai (CD3SOCD3): 2,04 (m, 2H, CH2), 2,28 (t, 2H, C//2COOH), 2,37 (s, 3H, 2- -CH3), 3,10 (s, 3H, NCH3), 4,36 (m, 1H, NHCtf), 4,69 (s, 211, CHzN), 7,04 (s, 111, tiazol-H), 7,58 (d, 1H, 8- H, J = 8,4 Hz), 7,70 (kettős d, 1H, 7-H, J = 2,2 és 8,4 Hz), 7,98 (d, 1H, 5-H, J = 2,2 Hz), 8,33 (d, 1H, NH, J = 8 Hz) ppm. Tömegspektrum (negativ ion FAB): m/e (P-l) 458. Elemzés a C2oH2iNs06S-0,5H20 képlet alapján: számított: C: 51,2*, H: 4,7X, N: 14,9%; talált: C: 51,IX, H: 4,8X, N: 14,7X. A kiindulási anyagként felhasznált N-(5- -metil-amino-tiazol-2-karbonil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a kővetkezőképpen állítjuk elő (megfelelő mennyiségű kiindulási anyag előállítása érdekében a reakciót szükség szerinti számban megismételjük): 12,9 g 5-nitro-tiazol-2-karbonsav (Chem. Bér. 106, 722 /1973/) 80 ml metilén-kloriddal és 20 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójába keverés közben 13 ml oxalil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. 5-Nitro-tiazol-2-karbonil-kloridot kapunk. Az így kapott terméket 150 ml metilén-kloridban oldjuk, és ezt az oldatot 35,4 g L-glutaminsav-dietil-észter-hidroklorid, 51,2 g trietil-amin és 250 ml metilén-klorid jeges vízzel hűtött elegyébe adagoljuk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 15 °C alatti érték maradjon. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 16 órán át keverjük. Ezután az elegyet kétszer 300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletböl lepároljuk az oldószert. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként kezdetben metilén-kloridot használunk, majd az eluálószerhez növekvő mennyiségű etil-acetátot adunk, és az eluálást 19:1 Lérfogatarányú metilén-klorid : : etil-acetát eleggyel fejezzük be. Gumiszerű anyagként 24,3 g N-(5-nitro-tiazol-2-karbor il)-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk. 4 g így kapott termék, 10 g vaspor és 44 ml jégecet elegyét 80 °C-on 30 percig erélyesen keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, 100 ml vízbe öntjük, és kétszer 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletböl lepároljuk az oldószert. Guiniszerű anyagként 3,6 g N-(5- -amino-tiazol-2-karbonil)-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk. 3,6 g így kapott termék, 2 ml metil-jodid és 10 ml dimetil-formamid elegyét argon atmoszférában 1 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyhez további 1 ml metil-jodidot adunk, és a keverést 60 °C-on még 1 órán ót folytatjuk. Az elegyet lehűtjük, 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletböl lepároljuk az oldószert. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztiljuk. Eluálószerként kezdetben metilén-kloridot használunk, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
