197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
35 197317 36 0,64 g igy kapott termék és 10 ml IN vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet 2 N vizes sósavoldattal pH = 4 értékre savanyítjuk. Az elegyet centrifugáljuk, a szilárd anyagot négyszer 10 ml vízzel és. 10 ml acetonnal mossuk, majd szárítjuk. 0,13 g N-p-[N-{3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-o-nitro-benzoil-L-glutaminsav-monohidrátot kapunk; op.: 192-200 °C (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált benzoésav-származékot a következőképpen állítjuk elő: 1 S p-amino-o-nitro-benzoésav-metil-észter (The Dictionary of Organic Compounds 1. kötet, 285. oldal; Chapman and Hull, 1982), 0,8 g etil-jodid, 2,7 g 2,6-lutidin és 5 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékhoz 2,7 g 2,6-lutidint, 1,3 g 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-ont és 10 ml dimetil-formamidot adunk, és az elegyet 5 órán át 85 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml vízbe öntjük, és háromszor 70 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 70 ml telített vizes nátrium-klór id oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 50:1 térfogatarányú etil-acetát : : metanol elegyet használunk. 0,35 g p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolini6-il-metil)-N-etil-amino]-o-nitro-benzoésav-metil-észtert kapunk. 0,35 g így kapott termék és 10 ml IN vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal pH = 4 értékre savanyítjuk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 0,3 g p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-o-nitro-benzoésavat kapunk. 19. példa A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6-(bróm-metil)~ -3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on helyett 2- -(acetoxi-metil)-6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-ont [a 4. példa 5. megjegyzésében ismertetett 6-metil-vegyületből a 3. példában a kiindulási anyag előállításánál leírt módon előállított termék], N-(p-/metil-amino/-benzoil)-L-glutaminsav-dimetil-észter helyett pedig N-(5-/metil-amino/-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert, illetve N-(5-/etil-amino/-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert (mindkét vegyületet a 7. példa 5. megjegyzésében közöltek szerint állítjuk elő) használunk fel. Termékként N-5-[N-(3,4-dihidro-2-/hidroxi-metil/-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-2-tenoil-L-glutaminsav-monohidrátot (op.: 180-190. °C), illetve N-[5-(N-(3,4-dihid-ro-2-(hidroxi-metil)-4-oxo-kinazolin-6-il-meti1/-N-etil-amino)-2-tenoil]-L-glutaminsav-monohidrátol (op.: 148-153 °C) kapunk. 20. példa Megismételjük a 11. példában leirt eljárást, azzal a különbséggel, hogy a benzoésav-származék helyett 2-[N-(3,4-dihidro-2- -metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-tiazol-5-karbonsavból és I.-alanin-etil-észter helyett L-glutaminsav-dietil-észter-hidrokloridbó) indulunk ki. 160-170 °C-on olvadó N- [ 2- ( N- ( 3,4-dihid ro-2-metil-4-oxo-kinazoli n-6- il- metil )-N-etil-amino )-tiazol-5-karbonil]-L-glut.aminsav-hemihidrátot kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált tiazol-5-kai bonsav-származékot a következőképpen állítjuk elő: 10 g 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil- ' -kinazolin-4-on (a 3. példában közöltek szerint előállított, vegyület), 7,9 ml vízmentes etil-amin és 250 ml acetonitril elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten gyors ütemben keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonnal eldörzsöljük. 8,5 g N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil )-N-etil-amin-hidrobromidot kapunk; op.: >260 °C. 6,1 g igy kapott vegyület, 2,75 ml benzoil-izotiocianát. és 25 ml aceton elegyét 2 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket leszűrjük és szárítjuk. Az igy kapott szilárd anyag, 80 ml tömény vizes sósavoldat és 48 ml izopropanol elegyét 30 percig 100 °C-on keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük. 5,3 g N-(3,4-dihidro-2- -metil-4-oxo-ki nazolin-6- il- me til )-N- e til- tio-karbamidot kapunk; op.: 186-187 °C. 4,67 g, a fentiek szerint kapott termék, 2,55 g etil-formil-klór-acetát (Archiv der Pharmazie 286, 494 /1953/) és 25 ml dimetil-formamid elegyét 1 órán ét 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonét oldat között megoszlatjuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsölve tisztítjuk. 1,37 g 2-[N-(3,4- -dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-tiazol-5-karbonsav-etil-észtert kapunk; op.: 188-192 °C. 1,3 g, a fentiek szerint kapott észter és 10,5 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 1 órán át 48 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 2N vizes sósavoldattal pH = 4 értékre savanyítjuk. A kivált gumiszerű csapadékot centrifugálással elkülönítjük, és vízzel eldörzsöljük. 1,05 g 2—[N—(3,4— -dihidro- 2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-aminol-tinzol-5-karbonsavat kapunk. 5 io 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
