197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

23

197317

24

számított: C: 53,8%, H: 5,65%, N: 10,9%;

talált: d: 53,8%, H: 4,8%, N: 10,7%.

A kiindulási anyagként felhasznált brómmetil-kinazolin-származékot a következőképpen állítjuk elő:

8,2 g 2,4-dimeloxi-G-meLil-kinazolin,

7,9 g N-bróm-szukciniinid, 0,19 g benzoil-peroxid és 200 ml szén-tctraklorid elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot melegen szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 11,7 g 6-(bróm-met.il)-2,4-dimetoxi-kinazolint kapunk; op.: 138-113 °C.

TTI.

A 8. példában leirt eljárással állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt (Ic) általános 5 képletű vegyületeket a megfelelő L-glutaminsav-dietil- vagy di-terc-butil-észterekből kiindulva. A termékek szerkezetét NMR spektrum, tömegspektrum és elemi analízis alapján azonosítjuk.

10

9. példa

táblázat

(Te) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma

R2

Ar

Op.°C

X

Megjegyzés

í.

H

1,4-fenilén-150-160

1

2.

etil-1,4-fenilén-140-146

1

3.

prop-2-inil-1,4-fenilón-155-165

1

4.

prop-2-enil-1,4-fenilén-130-134

1

5.

2-hidroxi-etil-1,4-fenilén-150-175

1,25

6.

2-hidroxi-propil-1,4-fenilén-145-155

1,5

7.

2-fluor-etil-1,4-fenilén-141-145

1,25

8.

karboxi-metil-1,4-fenilén-165-185

2

1.

9.

2-amino-etil-1,4-fenilén-217-220

0,75

2.

10.

etil-2-fluor-l ,4-fenilén-140-145

0,5

11.

etil-tien—2,5—diil—

132-135

1,25

Megjegyzések

a III. táblázathoz:

1. megjegyzés: A kiindulási

anyagként Chemistry

28, 1468

/1985/),

20,4 g N-(2-felhasznált

p-(karboetoxi-metil-amino)-ben- -brom-etil)-ftálimid,

9,4 ml

2,6-lutidin és

zoil-L-glutaminsav-dietil-észter előállítását a Journal of Medicinal Chemistry 28, 1468 (1985) közlemény ismerteti. 40

2. megjegyzés: A 3. példa első bekezdésében leírt reakciót ismételjük meg, úgy, hogy N-[p-(2-ftálimido-etil)-amino-benzoil]-L-glutaminsav-di-terc-butil-észtert. 6-(bróm-metil)-2,4-dimetoxi-kinazolinnal reagáltatunk. 45

2,1 g így kapott termék, 2,12 ml 3-(dimet.il-amino)-propil-amin, 0,98 ml di-izopropil-etil-amin és 18 ml metanol elegyét 11 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot szilikagél ősz- 50 lopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 20:1 térfogatarányú metilén-klorid : metanol elegyet használunk.

0,7 g N-p-[N-(2-amino-etil)-N-(2,4-dimetoxi-kinazolin-6-il-metil)-amino]-benzoil-L-glu- 55

20 ml N,N-dimetil-aeetamid elegyét 18 órán át argon atmoszférában 100 °C-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, 110 ml 1 N vizes kénsavoldatba öntjük, és háromszor 70 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesitjük, háromszor 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 10:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 5,3 g N-[p-(2-ftálimido-etil)-amino-benzoil]-L-glutaminsav-di-terc-butil-észtert kapunk; op.: 157-158 °C.

10. példa

taminsav-di-terc-butil-észtert kapunk. Ezt a diésztert a 8. példa második bekezdésében leirt módon hidrolizáljuk. N-p-[N-(2-Amino-etil)-N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-amino]-benzoil-I,-glutaminsavat kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált di-terc-butil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

5,1 g N-(p-amino-benzoil)-L-glutaminsav-di-terc-butil-észter (Journal of Medicinal

A 8. példában leírt eljárással állítjuk elő a IV. táblázatban felsorolt (Id) általános képletű vegyületeket N-[p-(prop-2-inil)-amino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észterből és a 60 megfelelő 2,4-dialkoxi- vagy 2,4-di-(aril-oxi)-6-{bróm-metil)-kinazolin-vegyületből kiindulva. A termékek szerkezetét NMR spektrum, tömegspektrum és elemi analízis alapján azonosítjuk.

65

13