197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

25

197317

26

IV. táblázat

(Id) általános képle tű vegyülelek

A vegyület sorszáma

R1

X

Op.°C

Megjegyzés

1.

étoxi-2

134-136

1.

2.

2-metoxi-etoxi-1

134-140

2.

3.

2-hidroxi-etoxi- •

2

145-149

3.

4.

fenoxi-3

159-164

4.

Megjegyzések a IV. táblázathoz:

1: megjegyzés: A kiindulási anyagként 15 felhasznált bróm-metil-vegyületet a kővetkezőképpen állítjuk elő:

3 g 2,4-diklór-6-metil-kinazolin és

1,07 g nátriumból 100 ml etanolból készített nátrium-etoxid-oldat elegyét. A órán át visz- 20 szafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml telített vizes nátriumklorid oldatba öntjük, és háromszor 90 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát 25 fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 10:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 1,9 g 2,4-dietoxi-6-rnetil-kinazolint 30 kapunk; op.: 60-62 °C. Ezt a vegyületet a 8. példa utolsó bekezdésében leírt eljárással alakítjuk át a megfelelő 6-(bróm-metil)-származékká.

2. megjegyzése A kiindulási anyagként 35

felhasznált bróm-metil-vegyületet a fent ismertetett eljárással állítjuk elő 2,4-diklór-6- -metil-kinazolinból kiindulva, azonban nátrium-etoxid helyett 2-metoxi-etanol-nátriumsót használunk. 40

3. megjegyzés. A kiindulási anyagként felhasznált bróm-metil-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

2,4 g 50 tömeg%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót argon atmoszférában hexánnal 45 olajmentesre mosunk, majd a nátrium-hidridhez 30 ml etilén-glikolt adunk. Az elegyhez

2,06 g 2,4-diklór-6-metil-kinazolin 5 ml dimetil-for mamid dal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át 100 °C-on kever- 50 jük, majd lehűtjük, 100 ml vízbe öntjük, és háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk.

Az extraktumokat egyesi tjük, telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepá- 55 roljuk. 2 g így kapott termék, 20 ml vízmentes piridin és 1,9 ml benzoil-klorid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, és háromszor 70 ml metilén-kloriddal extraháljuk. 60 Az extraktumokat egyesítjük, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisz- 65

titjuk, eluálószerként 20:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 1,3 g 2,4-di-(2-benzoil-oxi-etoxi)-6-metil-kinazolint kapunk, amit a 8. példa utolsó bekezdésében leírt eljárással alakítunk át a megfelelő 6-(bróm-metil)-származékká.

Ezután a 8. példában leírtak szerint járunk el, és a benzoil védócsoportot a végső, vizes lúggal végzett hidrolízissel hasítjuk le.

■i. megjegyzés A kiindulási anyagként felhasznált bróm-metil-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

0,8 g fémnátriumot 30 g 80 °C-os fenol-ömledékhez adunk. Az igy kapott, nátrium-fenoxidot tartalmazó ömledékhez 3,2 g 2,4- -diklór-6-metil-kinazolint adunk, és az elegyet 1 órán át 180 °C-on tartjuk. A meleg elegyet 200 ml vízbe öntjük, az elegyhez 6 ml 10 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd az elegy pH-ját jégecettel 6-ra állítjuk be. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldatot szilikagél oszlopon bocsátjuk át, és az oszlopot metilén-kloriddal eluáljuk.

4,6 g 2,4-difenoxi-6-metil-kinazolint kapunk; op.: 184-185 °C. Ezt a vegyületet a 8. példa utolsó bekezdésében leírt eljárással alakítjuk át a megfelelő 6-(bróm-metil)-származékká.

11. példa

0,5 g p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil )-N- (prop-2-inil )-amino]-benzoésav-trifluor-acetát só, 0,27 g L-alanin-etil-észter-hidroklorid és 20 ml dimetil-formamid elegyéhez jeges hűtés közben, 0 °C-on 0,44 g difenil-foszforil-azidot, majd 0,67 ml trietil-amint adunk. Az elegyet 5 órán át 0 °C-on, majd 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 100 ml jeges vízbe öntjük és centrifugáljuk. A szilárd anyagot háromszor 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd tisztítás céljából szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 24:1 térfogatarányú metilén-klorid : etanol elegyet használunk.

0,11 g, a fentiek szeinnt kapott termék, 4 ml etanol, 4 ml víz és 0,64 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 2 órán át szo14