197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 197317 22 pároljuk. 0,8 g 5-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-pikolinsavat kapunk. 0,74 g, a fentiek szerint, kapott termék, 0,38 ml oxalil-klorid és dimetil-formamid elegyét 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 10 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot 0,77 g L-glutaminsav-dielil-észter-hidroklorid, 0,65 ml 2,6-lutidin és 10 ml metilén-klorid elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1 N vizes sósavoldattal, telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként. 10:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil— -acetát elegyet használunk. 0,48 g N-[5-(N-terc-butoxi-karboni)-N-mel.il-amino)-pikoIinoil]-L-glutaminsav-dietil-észt.ert kapunk. A fentiek szerint kapott, észter és 10 ml trifluor-ecetsav elegyét 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel mossuk, és a terméket szárítjuk. 0,4 g gumiszerű N-[5-(metil-amino)-pikolinoil]-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk, amit. további tisztítás nélkül használunk fel. 7. megjegyzés: A 6. megjegyzésnél leírtak szerint járunk el, azonban a metil-amino-pikolinát-vegyület helyett 5-[N-terc-butoxi-karbonil-N-(prop-2-inil)-amino]-pikolinsav-metil-észtert használunk fel. (Ezt a vegyületet ..a Journal of Medicinal Chemistry 23, 1405 (1980) közleményben leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3-(trifluor-metiD-benzil-klorid helyett reagensként propargil-bromidot használunk.) Cumiszer ü anyag formájában N-[5-(N-/prop-2-inil/-amino)-pikolinoil]-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk. 8. megjegyzés. A végterméket, mono-nátriumsó formájában kapjuk. A kiindulási anyagként felhasznált N-[6-(metil-amino)-nikotinoil]-L-glutaminsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő: 8,27 g 6-klór-nikotinsav, 5,63 ml oxalil-klorid, 70 ml metilén-klorid és 0,25 ml dimetil-formamid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet bepéroljuk. A maradékot 100 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot 13,6 g L-glutaminsav-dietil-é8Zter-hidroklorid, 22 ml trietilamin és 100 ml metilén-klorid elegyéhez adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 órán át, majd 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acétát elegyet használunk. 17 g N-(6-klór-nikotinoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk olajos formában. 0,53 g így kapott termék, 0,49 ml N-benzil-N-metil-amin és 2 ml N-metil-pirroli-12 din-2-on elegyét 16 órán ét 100 °C-on, argon atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 0,57 g N-[6-(N-benzil-N-metil-amino)-nikot.inoil]-L-glutaminsav-dietilésztert kapunk olajos termék formájában. 0,3 g, a fentiek szerint kapott termék, 1 ml trifluor-ecetsav, 2 ml etanol és 0,05 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor elegyét 2 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 0,22 g N-[6-(metil-amino)-nikotinoil]-L-glutaminsav-diet.il-észtert kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 8. példa Megismételjük a 3. példa első bekezdésében leirt eljárást, azzal a különbséggel, hogy 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on helyett 6-(bróm-metil)-2,4-dimetoxi-kinazolinból indulunk ki. 1,8 g így kapott termék, 20 ml etanol, 26,9 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat és 20 ml viz elegyét 16 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyet forgó bepárlókészülékben körülbelül 10 ml végtérfogatra bepároljuk, a koncentrétumot szűrjük, és a szűrletet 2 N vizes sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk. Az elegyet centrifugáljuk, a kapott szilárd anyagot négyszer 30 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. 0,55 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2- -metoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-r-.mino]-benzoi)-L-glutaminsavat kapunk (a termék 2,5 ekvivalens vizet tartalmaz); op.: 240-245 °C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-D6): 2,0 (m, 2H, CHz), 2,32 (t, 2H, CfliCOzH), 3,09 (s, 3H, CHaN), 3,93 (s, 3H, CHaO), 4,45 (m, 1H, NHCtf), 4,75 (s, 2H, CHzN), 6,77 (d, 2H, aromás, J = 9 Hz), 7,44 (d, 1H, 8-H, J = 9 Hz), 7,55 (dd, 1H, 7-H, J = 2 és 9 Hz), 7,74 (d, 2H, aromás, J = 9 Hz), 7,84 (d, 1H, 5-H, J = 2 Hz), 8,17 (d, 1H, NH, J = 8 Hz) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke (FAB, negativ ion) m/e: 467 (P-l). Elemzés a CzaH24N407-2,5H20 képlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
