197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 197317 4 A találmány tárgya eljárás tumorgátló hatással rendelkező, új kinazolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A tumorgétló hatóanyagok egyik fontos csoportját alkotják a fólsav-antagonista hatású antimetabolitok, köztük az aminopterin és a metotrexát. Ebbe a csopbrtba sorolható a 2 065 653B sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett CB3717 kód jelű vegyület, amelynek kísérleti jellegű klinikai alkalmazása biztató eredményeket hozott. Hátrányt jelent azonban, hogy a vegyület toxikus tüneteket is kelt, és elsősorban a kezelt betegek máját és veséjét károsítja. A fenti csoportba tartozó vegyületek tumorgátló hatásukat feltehetőleg a timidilát-szintetáz enzim működésének gátlása révén fejtik ki. A vegyületek tumorgátló hatása in vitro körülmények között a timidilát-szintetéz működését gátló hatás mérésével és sejttenyészetekben az L1210 sejtvonalra gyakorolt gátló hatás mérésével mutatható ki. Azt tapasztaltuk, hogy egyes kinazolin-származékok a CB3717 kód jelű vegyületénél lényegesen erősebb hatást fejtenek ki, továbbá a CB3717 kódjelű vegyületnél jobban oldódnak vízben, így a szervezetből könynyebben ürülhetnek ki a vesén keresztül, ami a toxicités veszélyének csökkenését jelenti. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű kinazolin-származékok, gyógyásgatilag alkalmazható sóik és 1-4 szénatomos alkil észtereik előállítására - a képletben Rt 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-C8oportot, fenilcsoportot, fenoxicsoportot, halogénatomot, hidroxilcsoportot, merkaptocsoportot, pirimidinil-tio-csoportot, 1-3 fluoratommal vagy egy hidroxil-, pirimidinil-tio-, legföljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy legföljebb 4 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportot, vagy egy hidroxil- vagy 1-4 Bzénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent, R2 hidrogénatomot vagy legföljebb 5 szénatomos alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, fluor-alkil-, ciano-alkil-, amino-alkil-, alkanoil-alkil-, karboxi-alkil- vagy karbamoil-alkil-csoportot jelent, Ar adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy egy nitro-, hidroxil-, amino- vagy legföljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, fluor-alkil- vagy alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált 1,4-fenilén-csoportot, adott esetben egy halogénatommal szubsztituált tien-2,5-diil-csoportot vagy pirid-3,6-diil~, pirid-2,5-diil- vagy tiazol-2,5-diil-csoportot jelent, és R3 egy R^Nto általános képletű cC- aminosavból levezethető csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületekben R3 például egy R3-NHz általános képletű természetes aminosavból, Így L-aszparaginsavból, L-glutaminsavból, L-alaninból, L-fenilalaninból, L-8zerinból, glicinből vagy L-ornitinból levezethető csoportot jelenthet. R3 továbbá L-2-amino-vajsavból vagy poli-L-glutaminsavból levezethető csoport is lehet. R3 például (a), (b), (c), (d) vagy (e) képletű csoportot jelenthet - a (c) képletű csoportban m értéke 1-10 lehet. Az (I) általános képletű kinazolin-származékok gyógyászatilag alkalmazható sói például szervetlen vagy szerves savakkal (Így sósavval, hidrogén-bromiddal, trifluor-ecetsavval vagy maleinsavval) képezett savaddiciós sók vagy alkálifémekkel (Így nátriummal), alkáliföldfémekkel (így kalciummal) képezett sók vagy ammóniumsók (így tetra-(2- -hidroxi-etil)-ammóniumsók) lehetnek. Az (I) általános képletű kinazolin-származékok gyógyászatilag alkalmazható észterei például legföljebb 6 szénatomos alifás alkoholokkal képezett égzterek, így metil-, etilvagy terc-butil-észterek lehetnek. Az R3 csoportban két karboxilcsoportot hordozó (például R3 helyén aszparaginsavból vagy glutaminsavból levezetett csoportot tartalmazó) (I) általános képletű vegyületek monokarbonsav-monosókat vagy -észtereket és dikarbonsav-sókat és -észtereket egyaránt képezhetnek. Az (I) általános képletű kinazolin-származékok előnyös képviselői azok a vegyületek, amelyek képletében R1 metil-, etil-, roetoxi-, metil-tio-, fenil-, fluor-metil-, difluor- metil-, trífluor-metil-, hidroxi-metil-, amino-metil-, metoxi-metil-, vagy acetamido-metilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, prop-2-enil-, prop-2-inil-, 2- -hidroxi-etil-, 2-metoxi-etil-, 2-amino-etilvagy acetilcsoportot, Ar adott esetben egy klór-, metil-, metoxi- vagy trifluor-metilszubsztituenst hordozó 1,4-feniléncBoportot vagy tien-2,5-diilcsoportot, R3 pedig L-alaninból, L-glutaminsavból vagy L-aszparaginsavból levezetett csoportot jelent. Előnyöseknek bizonyultak azok az (I) általános képletű kinazolin-származékok is, amelyek képletében R1 metil-, etil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, fenoxi-, fluor-, klór-, hidroxil-, merkapto-, pirimidin-2-il-tio-, pirimidin-2-il-tio-metil-, 2-hidroxi-etoxi- vagy 2- metoxi-etoxi-csoportot, Rz hidrogénatomot vagy metil-, etil-, prop-2-inil-, 3-hidroxi-propil-, 3-metoxi-propil-, 2-fluor-etil-, ciano-metil-, acetonil-, karboxi-metil- vagy karbamoil-metil-csoportot, Ar adott esetben egy fluor-, klór-, nitro-, hidroxil-, amino- vagy acetamido-szubsztituenst hordozó 1,4-feniléncsoportot, vagy adott esetben egy fluorvagy klóratommal szubsztituált tien-2,5-diil-csoportot, pirid-2,5-diil- vagy tiazol-2,5-diil-csoportot és R3 L-glutaminsavból, glicinből, L-fenilalaninból, L-szerinből, L-ornitin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
