197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 197317 6 ból vagy L-aszparaginsavból levezetett csoportot jelent. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü kinazolin-származékok, amelyek képletében R1 metil-, etil-, metoxi-, fluor-metil- vagy hidroxi-metil-csoportot, R2 hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, prop-2- -enil-, prop-2-inil- vagy 2-hidroxi-etil-csoportot, Ar 1,4-fenilén- vagy tien-2,5-diil-csoportot és R3 L-glutaminsavból levezetett csoportot jelent. Az (I) általános képletü kinazolin-származékok további különösen előnyős csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében Rl metil-, metoxi-, fluor-metil- vagy hidroxi-metil-csoportot, R2 hidrogénatomot vagy metil-, etil-, prop-2-inil-, 3-hidroxi-propil-, 2-fluor-etil- vagy acetonilcsoportot, Ar 1,4-fenilén-, tien-2,5-diil-, pirid-2,5-diilvagy 2-fluor-l,4-fenilén-csoportot, mig R3 L-glutaminsavból levezetett csoportot képvisel. Az (I) általános képletü kinazolin-származékok kiemelkedően előnyös képviselői a következő vegyületek: N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6--il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav, N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6--il-metil)-N-metil-amino]-benzoil-L-glutaminsav, N-p-[N-(2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6--il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav, N-p-.{N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6--il-metil)-N-metil-amino]-o-fluor-benzoil-L-glutaminsav, N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6--il-metil)-N-etil-amino]-o-fluor-benzoil-L-glutaminsav, N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6--il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-o-fluor-benzoil-L-glutaminsav, N-[5-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin--6-il-metil/-N-metil-amino)-2-tenoil]-L-glutaminsav, N-[5-(N-/3,4-dihídro-2-raetil-4-oxo-kinazolin--6-il-metil/-N-etil-annno)-2-tenoil]-L-glutaminsav, N-[5-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-N-(prop-2-inil)-amino)-pikolinoil]-L-glutaminsav, N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6--il-metil)-N-(2-fluor-etil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav, N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxo-kinazolin--6-il-metil)-N-(prop-2~inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav, N-p-[N-(3,4-dihidro-2-/hidroxi-metil/-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav, N-p-[N-(3,4-dihidro-2-/hidroxi-metil/-4-oxo-kinazolin-6-il-raetil)-N-etil-amino]-benzoil-L-glutaminsav, 4 N-p-[N-(2-/fluor-metil/-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav, és N-p-[N-(2-/fluor-metil/-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-benzoil-L-glutaminsav. Az (I) általános képletü vegyületeket a rokonszerkezetü vegyületek elöállitására alkalmas, önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Egy előnyös módszer szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletü vegyületeket - a képletben R1 jelentése a fenti, azonban az R1 helyén álló hidroxi-alkil-, illetve hidroxi-alkoxi-csoport hidroxil- csoportjához védócsoport kapcsolódik, R4 hidrogénatomot vagy védőcsoportot jelent, és Z kilépő csoportot jelent - (III) általános képletű vegyületekkel - a képletben R2, Ar és R3 jelentése a fenti, azonban ha R2 hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy karboxi-alkil-csoportot jelent éa/vagy az Ar csoport aminovagy hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy az R3 csoport amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoportot tartalmaz, a jelenlévő amino- és karboxilcsoportokhoz védőcsoport kapcsolódik, míg a hidroxilcsoportok védőcsoportot hordozó vagy szabad állapotban lehetnek jelen - reagáltatjuk, majd adott esetben az R1, R2, R3 és/vagy Ar csoporthoz kapcsolódó nem kivánt védócsoporto(ka)t lehasítjuk. A hidroxilcsoportokat például észterképző csoportokkal, így acetil- vagy benzoilcsoporttal védhetjük. Ezeket a csoportokat lúgos (például nátrium-hidroxid jelenlétében végzett) hidrolízissel hasíthatjuk le. Ha az R1 és R2 csoport nem tartalmaz szén-szén telítetlen kötést, a hidroxilcsoportok védelmére oC-aril-alkil-csoportokat, például benzilcsoportot is alkalmazhatunk, amit utóbb katalizátor (például csontszénre felvitt palládium) jelenlétében végzett hidrogenolizissel hasíthatunk le. Az aminocsoportokra védőcsoportként például alkoxi-karbonil-csoportot, így terc- butoxi-karbonil-csoportot vihetünk fel, amit szerves savval (így trifluor-ecetsawal) végzett kezeléssel hasíthatunk le. Védőcsoportként benzil-oxi-karbonil-csoportot is alkalmazhatunk, amit Lewis-savval (például bórtrisz/trifluor-acetáttal/) végzett kezeléssel távolíthatunk el. A primer aminocsoportokra védőcsoportként ftaloilcsoportot is felvihetünk, amit alkil-aminnal (például dimetil-amino-propil-aminnal) vagy hidrazinnal végzett kezeléssel távolíthatunk el. A karboxilcsoportokat észterképző csoportokkal, például metil- vagy etilcsoporttal védhetjük: ezeket a csoportokat lúgos (például nátrium-hidroxid jelenlétében végzett) hidrolízissel hasíthatjuk le. Védócsoportként tere-butil-csoportot is alkalmazhatunk, amit szerves savval, például trifluor-ecetsawal ' távolíthatunk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
