197316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-imidazolil-metil-difenil-azo-metin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 197316 6 hexánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,3 g. Olvadáspont: 87-89 °C. 2.2. (4-Elil-szulfonil-fenil)-(3,5-diklór-2--hidroxi-fenil)-metánon A 2.1. művelet szerint kapott keton 10 g-ját 250 ml diklór-metánb'an oldjuk, hozzáadunk 13 g 3-klór-perbenzoesavat, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután a keveréket leszűrjük, a csapad,i>t diklór-metánnal mossuk, ős a s őrletet csaknem szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk diklór-metán eluensl használva. A tisztított frakci- 15 ót etanolból átkristélyositjuk. Kitermelés: 5,1 g. Olvadáspont: 121-121 °0. 2.3.2-[(4-Et.il-szulfonil-fenil)-[{(lH-imida zol-2-il)-inetil}-imino]-metil]-4,6-dik lórfenol 5 300 ml etanolhoz 3 g [(lH-iinidazol-2-il)-nmino]-metán-dihidrokloridot és 3 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és a keveréket 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Utána hozzáadjuk a 2.2. művelet szerint 'l0 előállított keton 5 g-ját és még 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A sókat szűréssel elvála-, ljuk, az etanoll kpároljuk, a maradék , szilikagélen kromatogial'álva tisztítjuk diklór-metán/metanol 98:2 eluerist használva. A tisztított frakciót etanolból átkristályosítjuk. Kitérni.dós: 3,6 g. Olvadáspont: 194-195 °C. A következő táblázat néhány találmány szerinti vegyidet szerkezetét és tulajdonsá- 20 gait tünteti fel. Táblázat (I) általános képlet Vegyület Rí Rz O.p. (°C) 3 Cl etil 194-195 4 Cl n-propil 195-196 5 Cl izopropil 192-193 6 .. Cl ciklohexil 222-224 7 Cl fenil 217-218 8 Cl 4-metil-fenil 235-237 9 Cl berizil 197-198 10 ClIr bonzil 212-214 11 Cl 4-klór-benzil 227-228 12 Cl 4-metoxi-benzil 208-210 A találmány szerinti vegyületekkel farmakológiái próbákat hajtunk végre. Fekélyellenes hatásukat a stressz-fekély és a fenilbutazonnal indukált fekély próbájában mutatjuk ki. Stressz-fekély Senay és Levine eljárását alkalmazzuk [Proc. Soc. Exp. Bioi. 124, 1221-1223 (1967); Peptic Ulcers. Pfeifer C.J. szerk., 92-97. oldal] 180-210 g súlyú nőstény Wistar, patkányokon, amelyeket 20 órán át éheztettünk és válogatás nélkül csoportosítottunk. Az állatokat 20 x 5 cm méretű hengeres dobozokban immobilizáljuk, majd 2-4 °C hőmérsékletű hideg szobában helyezzük el. A vizsgálandó vegyületeket 10, 30 és 100 mg/kg dózisban közvetlenül az immobilizálás előtt orális úton alkalmazzuk, a kontroll patkányok csak placebót kapnak. 2 óra múlva az állatokat kloroform belélegeztetése útján megöljük. A gyomrokat kiemeljük és megállapítjuk a fekélyképzódés fokát. 45 A találmány szerinti vegyületek jelentősen csökkentik (83%-ig 30 mg per kg dózisban) a stresszfekélyeket. Fenilbutazonnal indukált fekély 50 A próbát 180-210 g-os, 20 órán át éhezte tett, válogatás nélkül csoportosított nőstény Wistar patkányokon hajtjuk végre. A fekélyeket nátrium-hidroxid-oldatban oldott 55 ekvimolekuláris mennyiségű fenil-butazon orális alkalmazása útján idéztük elő, 200 mg/jg dózist alkalmazva. A vizsgálandó vegyületeket orálisan 10, 30 vagy 100 mg/kg dózisban adagoljuk, 30 60 perccel a fenilbutazon beadása előtt; a kontroll állatok placebót kapnak. A fekélyképző hatóanyag beadása után 2 óra múlva az állatokat kloroform belélegeztetése útján megöljük. Gyomrukat kiemeljük és 65 megállapítjuk a fekélyesedés fokát. 4
