197316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-imidazolil-metil-difenil-azo-metin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 197316 4 A találmány tárgya eljárás N-imidazolil-metil-difenil-azo-metin-szármnzékok előállítására és gyógyászati alkalmazására. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletnek, ahol Rí klóratomot vagy metilcsoportol, és Rz Ci-Cí-alkil-, ciklohexil- csoportot, adott esetben metilcsoporttal, szubsztituált fenilcsoportot, vagy pedig adott esetben halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot jelent. Előnyben részesítjük azokat a találmány szerinti- vegyületeket, amelyeknek (T) általános képletében R2 benzilcsoportot jelent, különösen azokat a vegyületeket, amelyekben Rí klóratomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Először egy (II) általános képletű benzofenonszármazékot az R2-SI1 általános képletü merkaptán - ahol Rí jelentése a fenti - nátriumsójával reagáltatunk melegítés közben, oldószerben, mint dimetil-szulfoxidhan, majd a (III) általános képletű közbenső terméket oxidáljuk, például 3-klór-perbenzoesav segítségével, végül a (IV) általános képletű oxidált vegyületet [(lH-imidozol-2-il)-amino]-metánnal kondenzáljuk melegítés közben, oldószerben, mint etanolban. A kiindulási (II) általános képletű benzofenonszármazékok ismertek, és például a 2 111..051. számú brit szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. A következő példák részletesen ismertetik a találmány szerinti vegyületek előállítását. A mikroelemzések és az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrumok alátámasztják a kapott vegyületek szerkezetét. 1. példa 2-[(4-Benzil-szulfonil-fenil)-[{(lH-imidazol-2-il)-metil}-imino]-metil]-4,6-diklórfenol 1.1. (4-Benzil-tio-fenil)- (3,5-diklór-2- h idroxi- fen il)-metanon 5,2 g nátriumot 250 ml etanolhoz adunk, majd hozzáadunk 13,2 ml tiobenzil-alkoholt, az elegyet 30 percig keverjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot 200 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, hozzáadunk 32 g (3,5-diklór-2-hidroxi-fenil)-(4-fluor-fenil)-nietanont, és a keveréket argongáz alatt 8 órán át 100 °C-on melegítjük. A dimetil-szulfoxidot lepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 10%-os sósavoldattal mossuk. A szerves fázist, elválasztjuk, MgSCh felett szárítjuk és bepereljük. A maradékot szilikagélen kromatografélva tisztítjuk, diklór-metán eluenst használva. A tisztított frakciót ciklohexánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 24 g (55%). Olvadáspont: 102-103 °C. 1.2. (4-Benzil-szulfonil-fenil)-(3,5-diklói— -2-hidroxi-feriil)-metanon Az 1.1. művelet szerint előállított keton 22 g-ját 600 ml diklór-metánban oldjuk, hozzáadunk 24,4 g 3-klór-perbenzoesavat és az elegyet. 1 órán át keverjük. Ezután a keveréket leszűrjük, a csapadékot diklór-metánnal mossuk és a szűrletet csaknem szárazra pároljuk. A maradékot krombiográfiával szilikagélen tisztítjuk kloroform eluenst használva, A tisztított frakciót etanolból átkristályositjuk. Kitermelés: 12,3 g. Olvadáspont: 153-154 °C. 1.3. 2-(4-Benzil-szulfonil-fenil)-[{(lH-imidnzol-2-il)-metil}-imino]-metil]-4,6- dik lór-fenol 350 ml etanolhoz 3,5 g [{lH-imidazol-2- -il)-amino]-melán-dihidrokloridot és 3,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az 1.2. művelet szerint kapott keton 6 g-ját adjuk hozzá és még 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A sókat szűréssel elválasztjuk, az etanoll lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kroniatografálva tisztítjuk, diklór-metán/metfinol 95:5 eluenst használva. A tisztított frakciót etanolból átkristályositjuk. Kitermelés: 4,2 g. Olvadáspont: 197-198 °C. 2. példa 2-[(4-EU]-szulfonil-fenil)-[{(ltí-imidazol-2-il)-metil}-imino]~metil-4,6-diklór-fenol 2.1. (4-Etil-tio-fenil)-(3,5-diklör-2-hidroxi- fenil)-me tanon 1,30 g nátriumot 200 ml etanolhoz adunk, majd hozzáadunk 2 ml etántiolt, a keveréket 15 percig keverjük és az oldószert k pároljuk. A maradékot 200 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, hozzáadunk 8 g (3,5-diklór-2-hidroxi-fenil)-(4-fluor-fenil)-metanont és a keveréket argongáz alatt 8 órán ét 100 °C-on melegítjük. A dimetil-szulfoxidot lepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot 10%-os sósavoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, diklór-metán/ciklohexán 40:60 eluenst használva. A tisztított frakciót ciklo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
