197315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azolil-ciklopropil-etanol-származékok előállítására
17 197315 18 VEB Deutscher Verlag der Wiessenschaften, Berlin, 1974, 436. old.). Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk hozzá és az igy kapott oldatot -5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd lehetőleg gyorsan, -5 °C-on 22,4 g (0,11 mól) trimetil-szulfónium-jodid 75 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal' készített oldatát csepegtetjük hozzá. c) A fenti b) szakasz szerint előállított dimetil-szulfónium-melilid-oldathoz, közvetlenül annak előállítása után, -5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük a fenti a) szakasz szerint előállított ciklopropil-keton-oldatot. Az elegyet -5 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd 9,5 g 1,2,4-triazol-nátriumsót és 7,0 g 1,2,4-triazolt adunk hozzá, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 8 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet a 2. példában leirt módon dolgozzuk fel; a cim szerinti vegyület diasztereomerjeinek elegyét kapjuk, amelyet szilikagélen kromatografálva és etil-acetátbil eluálva választunk szét. Az elsőként eluált izomer (3,3 g, az elméleti hozam 9,2%-a) 163- 165 °C-on, a másodikként eluált izomer (7,1 g, az elméleti hozam 19,8%-a) 122-124 °C-on olvad. 67. példa Savaddiciós sók előállítása ..a) 500 mg (IX) képletű E-l-{l-(2,4-diklór-fenil)-l-hidroxi-2-(lll-imidazol-l-il)-l-etil}-2-(2,4-diklór-feni))-ciklopropán (a) izomert (amelynek olvadáspontja éterből kristályosítva 183-184 °C) meüinol és diklór-metán 1:1 térfogalarányú elegyében keveréssel oldunk és az oldathoz a csapadék-kiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az oldószerelegy dekantálása után színtelen gyantaszerű termék marad vissza, amely kevés izopropanolt tartalmazó dietil-éterrel eldörzsőlve kristályosodik. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszáritjuk. Az igy kapott hidroklorid 235- 5 236 °C-on olvad. b) A fenti vegyület (b) izomerjének (op. 165-167 °C; mindkét izomert a 2. példa szerint állítjuk elő) 500 mg-ját a fent leírttal egyező módon alakítjuk át hidrokloriddá. A 10 (b) izomer hidroklorid ja 256-258 °C-on olvad. c) A fenti a) szakaszban leirt módon alakítjuk át a 3. példa szerint előállított E-l-{l-(2,4-diklór-fenil)-l-hidroxi-2-(l,2,4-triazol-l-il)-l-etil]-2-(2,4-diklór-fenil)-ciklopro-15 pán 166-167 “C-on olvadó (a) izomerjét és 83-85 "C-ori olvadó (b) izomerjét hidrokloriddá. Az (a) izomer hidroklorid ja bomlás közijén 192-194 °C, u (b) izomer hidrokloridja bomlás közben 189-190 °C-on olvad. 20 A találmány szerinti vegyületek orális és parenterális alkalmazásnál mutatkozó nagymértékű in vivo hatékonyságát azokkal a kezelési eredményekkel támasztjuk alá, amelyeket kísérleteink során Candida albi- 25 eansszal fertőzött laboratóriumi állatoknál tapasztaltunk. Az orális és parenterális hatékonyságot úgy állapítottuk meg, hogy 18-20 g tömegű egereket (törzs HOE: NMRKF; SPF 1) ötös 30 csoportokban 2.106 csira/állat mértékben fertőztünk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel kezelt öttagú állatcsoportok mellett összehasonlításként ugyancsak öt ál- 35 latot egy referencia-anyaggal, Ketoconazollal kezeltünk. Tiz állatot mint kontrollcsoportot a fertőzés után kezeletlenül hagytunk. A 2. táblázatból kitűnik, hogy a fertőzést követően a találmány szerinti vegyüle- 40 tek a Ketoconfizol készítménnyel összehasonlítva a dupláig is meghosszabbodott túlélési időt eredményeztek. 2. táblázat Adag Hatóanyag példa száma Az állatok száma Túlélési idő A fertőzés utáni napok d Napok Túlélési idő %-ban Standard készítmény = 100X Orális 34 b 5 10 13 14 14 14 13,0 162,5 8x30 mg/kg 27 b 5 10 10 10 14 14 11,6 145,0 29 a 5 9 6 10 10 11 9,8 122,5 Ketoconazol 5 9 7 9 9 9 8,0 100,0 Orális 34 b 5 10 11 12 12 13 11,6 207,1 8x10 mg/kg 27 b 5 8 8 10 10 10 9,2 164,3 29 a 5 5 6 6 7 10 6,8 121,4 Ketoconazol 5 5 5 5 6 7 5,6 100,0 Szubkután 34 b 5 3 4 10 11 12 8,0 100,0 10
