197315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azolil-ciklopropil-etanol-származékok előállítására
3 197315 4 A találmány tárgya eljárás azolil-ciklopropil-etanol származékok, előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek antimikotikus és növényvédő hatásúak például fungicidek és növekedésszabályozók. A 4 432 989 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szérint 1-aril-l-ciklopropil-2-azolil-etanolokat és 1-aril-l-alkil-ciklopropil-2-azolil-etanolokat a növényvédelem területén fungicidként alkalmaznak. A leirásban nincs utalás arra, hogy ezeknek az anyagoknak antimikotikus hatásuk volna, a találmány szerinti vegyületeket pedig egyáltalán nem emlitik. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek, amelyek a hivatkozott leirásban szereplő vegyületektól a ciklopropán-gyürü szubsztituenseiben különbőznek, igen jó mikróbaellenes, elsősorban antimikotikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Ennélfogva jól alkalmazhatók gombák ellen embereknél és állatoknál egyaránt. Fungicid és növekedésszabályozó tulajdonságuk folytán pedig növényvédőszerként is használhatók. Találmányunk tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű azol-származékok, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói és sztereoizomerjei előállítására: a képletben R1 jelentése szubsztituálatlan vagy 1 vagy 2 halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben 2 halogénatommal szubsztituált tienilcsoport; R2 jelentése adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált tienilcsoport, bifenilil—, fenoxi-fenil- vagy naftilcsoport; A jelentése =CH- csoport vagy nitrogénatom. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek Rl helyén szubsztituált fenilcsoportot, R2 helyén pedig szubsztituálatlan vagy egy vagy két fluor-, klór- vagy brómatommal vagy pedig egy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmaznak. Ezek sorából is kiemelkednek azok, amelyekben a fenilcsoport szubsztituense fluor- vagy kénatom. A találmány körébe tartoznak azok az eljárások, amelyek az (I) általános képletű vegyületek szabad bázisai vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói vagy fiziológiásán hidrolizálható származékai előállítására irányulnak. Gyógyászati szempontból elfogadható sóképző savak lehetnek például szervetlen savak, mint sósav, hidrogén-broinid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav vagy salétromsav, illetve szerves savak, mint malonsav, oxálsav, glükonsav, kámforszulfonsav, benzolszulfonsav, ecetsav, propionsav vagy p-toluolszulfonsav. Az (I) általános képletű vegyületek aszszimetrikus szénatommal rendelkeznek, ennélfogva enantiomer és diosztereomer formában jelenhetnek meg. A találmány magába foglalja a tiszta izomereket és ezek keverékeit egyaránt. A diasztereomer keverékeket szokásos módszerekkel lehet komponenseire szétválasztani, például megfelelő oldószerekből való szelektív kristályosítással vagy kovasavgélen vagy aluminiumoxidon történő kromatografálással. Race mátokat a szokásos módszerekkel lehet az enantiomerekké szétválasztani, így például egy optikailag aktiv savval történő sóképzéssel, a diasztereomer savak szétválasztásával és a tiszta enantiomereknek valamely bázissal való felszabadításával. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állítjuk elő: ai) Valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése megegyezik a fentebb már megadottakkal - a (III) általános képletű kén-iliddel - a képletben z értéke 0 vagy 1 - a (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk - a képletben R1 és R2 jelentése megegyezik a fent megadottakkal - ezt a (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben A jelentése megegyezik u fentebb már megadottakkal és M jelentése hidrogén- vagy alkálifématom - és az igy kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só alakjában elkülönítjük. Az (I) általános képletű vegyület előállítására irányuló eljárás első lépésében a (IV) általános kéjiletű vegyület előállítása céljából valamely (TI) általános képletű ketont - a képletben R1 és R2 jelentése a fent megadottakkal egyezik - egy (III) általános képletű kén-iliddel reagáltatunk valamilyen inert oldószerben, előnyösen dimetil-szulfoxidban vagy diinetil-szulfoxid és egyéb inert oldószerek, pl. tetrahidrofurán keverékében. A (III) általános képletű kén-ilid alkalmazásánál - amennyiben z értéke 0 - a célszerű hőmérséklettartomány -10 °C és 50 °C, előnyösen 0 °C és 30 °C között van; ha a (III) általános képletű kén ilidben z értéke 1, a reakciót célszerűen 0 °C és 80 °C, előnyösen 20 °C és 50 °C között hajtjuk végre. A (III) általános képletű kén-ilideket valamint a (II) általános képletű ciklopropil-ketonokat az irodalomban leirt módon lehet előállítani. A találmány szerinti eljárás második lépésében a (IV) általános képletű közbenső terméket az (V) általános vegyülettel reagáltatjuk - a képletben A és M jelentése a fent megadottakkal egyezik - valamilyen inert oldószerben pl. N,N-dimetiI-formamidban, N,N-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
