197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 197312 18 A (XXI) általános képletnek megfelelő klórszármazékot ezután egy megfelelő sóval reagáltatva a megfelelő (XXII) általános képletű jódszármazékká alakítjuk. Ha például a (XXI) általános képletnek megfelelő 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-2-(3-klór-propil)-acetonitrilt a visszafolyás hőmérsékletén acetonban nátrium-jodiddal reagáltatjuk, akkor a megfelelő (XXII) általános képletű 2- -(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-2-(3-jód-propil)-acetonitrilhez jutunk. A fenti (XXII) általános képletnek megfelelő jódszármazékot ezt követően valamely, kívánt esetben a fenilcsoport 2- és/vagy 5- -helyzetében helyettesített 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pi'opionsav-származékkal egy erős bázis jelenlétében reagáltatjuk, így a megfelelő (XXIII) általános képletű származék keletkezik (3. lépés). így például a (XXII) általános képletnek megfelelő 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2- -izopropil-2-(3-jód-propil)-acetonitrilt lítium-diizopropil-amiddal, hexametil-foszforsav-amiddal és 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav tetrahidrofurános oldatával reagáltatva, a megfelelő (XXIII) általános képletű l—(3,4—dí— metoxi-fenil)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán-2-sav keletkezik. A kapott (XXIII) általános képletnek megfelelő származékot például difenil-foszforil-aziddal és bázissal, majd nátrium-bór-hidriddel reagáltatva a megfelelő (XIX) általános képletű formamidszármazékká alakítjuk, így például a (XXIII) általános képletnek megfelelő l-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-ciano-6-izopropil-6- ( 3,4- dimetoxi-fenil )-hexán- 2- savat tetrahidrofuránban oldott trietil-aminnal és difenil-foszforil-aziddal, majd dimetoxi-etánban oldott nátrium-bór-hidriddel reagáltatva a megfelelő (XIX) általános képletű l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánhoz jutunk. A (XIX) általános képletnek megfelelő köztitermékek szilikagélen történő kromatográfiéval diasztereomer párokra különíthetők el. Eluálószerként etil-acetát és hexán 4:1 arányú elegyét használhatjuk. A (XIX) általános képletű köztiterméket a (B) reakcióvázlat 8-9. lépései szerint (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók. Az (I) általános képletű szabad bázisok kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatók. Ez történhet oly módon, hogy a bázist alkalmas oldószerben, például valamely alkoholban oldjuk, majd a megfelelő savval reagáltatjuk. így például az (I) általános képletnek megfelelő L-(-)-3-[4-(3,4-dímetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint izopropanolban oldjuk és az oldaton sósavgázt buborékoltatunk át, majd az oldatot éterrel telítjük. A keletkezett L—(—)—3—[4— -(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-cianobutil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid csapadék formájában kiválik. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az (A) reakcióvázlat szerint oly módon is, hogy a 4. lépést elhagyjuk, vö,: (K) reakcióvázlat. Ebben az esetben az 5-10, lépéseket az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI)-(XI) általános képletek szerinti vegyületekkel hajtjuk végre. Az R« helyén hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületeket a (XLII) általános képlettel jelöljük. Az utolsó alkilezést valamilyen erős, proton-elvonó bázis, például litium-diizopropil-amid, butil-lítium vagy nátrium-hidrid segítségével valamilyen aprotikus oldószerben, például diklór-metánban végezzük el. így például a (XLII) általános képletnek megfelelő 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint nátrium-hidrid diklór-metános oldatában szuszpendáljuk-, majd 2-bróm-propánt adunk hozzá, ily módon az (I) általános képletnek megfelelő 3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinhoz jutunk. Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat ezekre a példákra korlátoznánk. 1. közti ter mék-elöálUt&si példa (III) általános képletű köztitermék, előállítása A) 100 g (0,60 mól), a (II) általános képletnek megfelelő 3,4-dimetoxi-benzaldehid (amely az Aldrich Chemical Co. cégtől szerezhető be), 10 g ammónium-acetát (Aldrich) és 800 ml nitro-metán elegyét 2,5 óra hosszat vízfürdőn melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 500 ml izopropanolt adunk hozzá és lassan 3,5 1 vízhez adjuk, amikoris a (III) általános képletnek megfelelő 3,4-dimetoxi-ß- nitro- sztirol válik ki termékként. Hozam: 114 g; op.:142-143 °C. B) Az A) pontban ismertetett módszer szerint járunk el, de kiindulási anyagként 3.4.5- trimetoxi-benzaldehidet, 2,3,4-trimetoxí-benzaldehidet, 2,3,4,5-tetrametoxi-benzaldehidet, 3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-benzaldehidet vagy 3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-benzaldehidet használunk a 3,4-dimetoxi-benzaldehid helyett. Ily módon az alábbi termékekhez jutunk: 3.4.5- trimetoxi-fenil-ß-nitro-sztirol, 2.3.4- trimetoxi-fenil-ß-nitro sztirol, 2.3.4.5- tetrametoxi-fenil-ß-nitro-sztirol, 3.4- dimetoxi-fenil-2,5-dietoxi-fenil-ß-nitro-sztirol és 3.4- dimetoxi-fenil-2,5-dipentoxi-fenil-ß-nitro-sztirol. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
