197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 197312 20 2. kôztitermék előállítási példa (IV) általános képletű köztitermékek elő állítása A) 140 g (0,67 mól), a (III) általános képletnek megfelelő 3,4-dimetoxi-ß-nitro-sztirol, 3,2 1 metilén-klorid és 2,0 1 izopropanol elegyét 5 °C-ra lehűtjük és 1,32 kg szilikagéllel (70-230 szitafinomság, az EM Reagents cég gyártmánya) kezeljük. 20 percig 5 °C-on keverjük, majd 30 perc alatt 88,6 g (2,34 mól, Alfa Chemicals) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és 5 °C-on újabb 30 percig keverjük. 280 ml 10%-os vizes sósav hozzáadásával a reakciót leállítjuk, a szilikagélt leszűrjük és 2-szer 150-150 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrletet 1,0 1 vízzel, majd 1,0 1 nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves terméket bepárlás útján elkülönítjük. Ily módon a (IV) általános képletnek megfelelő, 132 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-nitro-etánt kapunk halványsárga olajos termék formájában, amely állás közben megszilárdul. Op.: 50-52 °C. B) Az A) szakaszban leírtakhoz hasonlóan végezzük el a reakciót, de a 3,4-dimetoxi-ß-nitro-sztirol helyett az 1. köztitermék-előállitási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk kiindulási anyagokként. Termékként az alábbi vegyületeket kapjuk: 2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l-nitro-etán, 2-(2,3,4-trimetoxi-feni])-l-nitr»-etán, 2-(2,3,4,5-tetrametoxi-fenil)-l-nitro-etán, 2-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-l-nitro-etán, 2-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-l-nitro-etán. 3. köztitermék-elöállitási példa (V) általános képletű köztitermékek előállítása A) 55 g (0,31 mól), (V) általános képletű 2- (3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitril (Aldrich) és 200 ml dimetil-formamid elegyét csepegtető tölcsérrel 15,84 g nátrium-hidrid (0,33 mól), 50% nátrium-hidridet tartalmazó ásványolaj 50 ml dimetil-formamid dal készített elegyéhez adjuk 30 perc alatt 18-20 °C-on. Egy óra hosszat tartó keverés után 53 ml (0,316 mól) 3- klór-propanol-dietil-acetál (Aldrich) dimetil-formamidos oldatát adjuk hozzá és 3 óra hosszat keverjük. A kapott (V) általános képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3,3-dietil-propil)-acetonitrilt további kezelés nélkül a következő reakciólépéshez használjuk fel. 4. köztitermék-elöállitási példa (VI) általános képletű köztitermékek előállítása A) A 3. köztitermék-elöállitási példa A) szakasza szerint kapott reakcióelegyhez 39,5 ml ;0,43 mól) 2-klór-propán és 0,04 ml 2-jód-propán 50 ml dimetil-formamid dal készített oldatát hozzáöntjük. 10 percig tartó keverés utón 15,9 g (0,33 mól) nátrium-hidrid 50%-os ósványolajos szuszpenzióját adjuk hozzá és a kapott elegyet 40 °C-on 18 óra hosszat keverjük. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 200 ml jeges vizet adunk hozzá, majd az ásványolaj eltávolítása céljából 500 ml hexánnal extraháljuk. A vizes limetil-formamidos fázist 800 ml vízzel hígítjuk és 500-500 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos extraktum bepárlása utón olajos termékként 97,6 g 2-(3,4-di:netoxi- fenil)-2-(3,3-dietoxi-propil)-2- -izopropil-acetonitrilt kapunk. Forráspontja 164-166 c,C/26,6 Pa. Tömegspektrum: m/e 349 (M+). B) Az A) szakaszban ismertetett eljáráshoz hasonlóan végezzük a reakciót, de a 2- -klór-propán helyett metil-kloridot, etil-kloridot 2-klór-butánt vagy 3-bróm-pentánt használunk, ezen az úton a következő vegyületeket kapjuk: 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3,3-dietoxi-propil)-2--metil-acetonitril, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3,3-dietoxi-propil)-2--etil-aoetonitril, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3,3-dietoxi-propil)-2--(but-2-il)-acetonitril, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3,3-dietoxi-propil)-2- -(perit-3- il)-acetonitril. 5. köztitermék-elöállitási példa (VII) általános képletű köztitermékek előállitása A) 97,6 g (0,28 mól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3,3-dietoxi-propil)-2-izopropil-acetonitrilt 1,4 1 tetrahidrofurán és 550 ml víz elegyében 55 °C-on oldunk, majd az oldathoz 15 perc alatt 66 ml tömény sósavat adunk és további 30 percig keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradt vizes fázist 1,3 1 diklór-metánnal illetőleg 500 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, 500 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk és bepároljuk. Sűrű olajos termék alakjában 71,1 g (VIT) általános képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2- (3-oxo-propil)-2-izopropil-acetonitrilt kapunk. Tömegspektrum: m/e 275 (M+). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 11
