197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 197312 8 mástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot, Rí rövidszénláncú alkilcsoportot jelent és Rs illetve R6 3- illetőleg 4-helyzetü metoxicsoportot jelent) keverékét 70-110 °C közötti hőmérsékleten, 1-24 óra hosszat melegítjük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezésénél a (XI*) általános képletü, az Rí és R2 helyén hidrogénatomot, R4 helyén prop-2-il-csopoi— tot és Rs valamint R6 helyén metoxicsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet használunk. A reakciót előnyösen oly módon hajtjuk végre, hogy az elegyet 2-8 óra hosszal 80 °C-on melegítjük. A (XT’) általános képletnek megfelelő fenti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely acilezószert (előnyösen ecetsavanhidrídet), katalitikus mennyiségű bázist (előnyösen 4-dimetilainino-piridint) és valamely a (VIII’) általános képletü vegyületet (ebben a képletben Rí és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent, R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és Rs valamint R6 3- illetőleg 4- -helyzetű metoxicsoport) egy inert oldószerben elkeverünk. Az így kapott első reakcióterméket, továbbá valamely megfelelő alkanolt (előnyösen 2-propanolt), egy inert oldószert (előnyösen diklór-metánt) és valamely bórtartalmú redukálószert (előnyösen nátrium-bór-hidridet) reagáltatunk, így a második reakciótermékhez jutunk. Ezt az elegyet ammónium-formiáttal, nemesfém-katalizátorral (előnyösen 5% palládiumot tartalmazó szénnel) és valamely megfelelő második alkanollal (előnyösen metanollal) 30- 60 °C-on melegítjük. A (VIII’) általános képlete vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy harmadik alkanol (előnyösen 2-propanol), valamely, katalitikus mennyiségű fluorid-só (előnyösen kálium-fluorid), valamely (IV) általános képletü vegyület és valamely (VII) általános képletü (a képletben R2 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot, R4 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent és Rs valamint R6 3-illetóleg 4-helyzetü metoxicsoportot jelent) vegyület elegyét 40-65 °C-on melegítjük. A találmány körébe tartozik továbbá az (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik egyikét nem-toxikus vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében hatóanyagként hatásos mennyiségben tartalmazó, különösen emberek és emlős állatok kardiovaszkuláris megbetegedéseinek, például magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, angina, migrén és vazoszpasztikus rendellenességek, különösen a magas vérnyomás gyógykezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása is. A terápiásán hatékony mennyiség azt a mennyiséget jelenti, amely az emlősök gyógykezelése során elegendő ahhoz, hogy a fentiek szerint alkalmazott kezelés hatékony legyen. Ennek megfelelően a gyógyszerkészítmény hatóanyagtartalma 5 és 95 tömeg% között változhat és a segédanyagok mennyisége 95-5 tömeg* lehet. A gyógyszerkészítmény hatóanyagtartalma előnyösen 10-70 tömeg*. A gyógyszerkészítmények előállításához szilárd és folyékony vivőanyagokat használhatunk. A gyógyszerkészítmények lehetnek tabletták, pirulák, kapszulák, porok, nyújtott hatású készítmények, oldatok, szuszpenziók, elixírek, aeroszolok stb. A vivőanyagok különböző olajok, beleértve az állati, növényi és ásványi olaj eredetű vagy szintetikus olajokat, mint a mogyoróolaj, szójaolaj, ásványolaj, szézámolaj stb. Folyékony vivőanyagként, különösen injekciós oldatok készítéséhez, a víz, fiziológiás sóoldat, vizes dextróz-oldat és glikolok ajánlatosak. Gyógyászatilag elfogadható segédanyagok a keményítő, cellulóz, talkum, glükóz, laktóz, szacharóz, zselatin, maláta, rizs, liszt, krétapor, szilikagél., mag nézi um-sztenrát, nátrium-sztearát, glicerin-monosztearát, nátrium-klorid, tejpor, glicerin, propilén-glikol, víz, etanol stb. Egyéb, gyógyászatilag alkalmas vivőanyagokat az E.W. Martin: .Remington’s Pharmaceutical Sciences' című kézikönyv ismertet. A találmány szerinti vegyületek terápisan hatékony mennyiségét vagy ezen vegyületek valamelyikét hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket a gyakorlatban szokásos, önmagában ismert és elfogadható módon adjuk be. A kezeléshez a találmány szerinti vegyületek egyikét vagy ezek egymással vagy más gyógyászati anyagokkal való kombinációját használhatjuk. A vegyületek vagy kompozíciók beadása történhet orálisan, szisztémiásan (azaz bőrön keresztül, intranazélisan vagy kúp formájában) vagy parenterálisan (azaz iritramuszkulárisan, szubkután vagy intravénásán). A beadáshoz felhasználhatunk szilárd vagy folyékony gyógyszerkészitményeket, igy tablettákat, oldatokat, szuszpenziókat, aei’oszolokat stb. E gyógyszerkészítményeket fentebb részletesen tárgyaltunk. A találmányunk szerinti (I) általános képletü vegyületeket előnyösen orálisan adjuk be. A gyógyszerkészítményeket adagolási egységek alakjában készíthetjük a folyamatos kezelés vagy az esetenkénti alkalmazás megkönnyítésére. A spontán magas vérnyomású patkányokon végzett teszt (Spontaneously Hypertensive Rat, röviden SHR) az antihipertenziv hatás meghatározására szolgáló, elfogadott vizsgálati mószer [J. Roba és munkatársai: Arch. Int. Pharmacodyn., 200, 182 (1972)]. A találmány szerinti vegyületek az SHR teszt alapján antihipertenziv hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek a kardiovaszkuláris aktivitás megállapítására szolgáló kipreparált patkány aorta-tesztek (strip-assays), az ultrahangos kétdimenziós echokardiográfos és érzéstelenített kutya-tesztek [például a P. Gueret és munkatársai: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
