197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 197312 10 Circulation, 52(6), 1308 (1980); M. Tripp: American J. of Physiology, 232(2), H172 (1977)] során is pozitív aktivitást mutattak. A fentiekre való tekintettel, valamint figyelembe véve a kezelni kívánt beteg állapoténak súlyosságát, életkorát stb., amely tényezőket a szakember rutinszerű kísérletekkel meghatározhat, a hatékony adag széles határok között változhat. Általában a hatóanyag terápiásán hatékony mennyisége napi 0,1-10 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,7- 7 mg/kg testtömeg. A vérnyomás csökkentésére például előnyös napi adag 0,8-1,5 mg/kg testtömeg. Másképpen kifejezve, egy átlagos, 70 kg -testtömegei felnőtt személy számára a terápiásán hatékony mennyiség napi 50- 500 mg/kg testtömeg, előnyösen napi 60- 100 mg/kg testtömeg. A találmányunk szerinti vegyületek előállítására szolgáló módszereket az (A), (B), (C), és (K) reakcióvázlalok szemléltetik. Az (A) reakcióvázlat az ífa helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek találmányunk szerinti legelőnyösebb előállítási módját ábrázolja. A (B) reakcióvázlat az optikailag tiszta diasztereomereknek a kereskedelemben kapható kiindulási anyagokból történő előállítási módját szemlélteti, a (C) és (K) reakcióvázlat pedig a találmány szerinti vegyületek előállításának egyéb változatait mutatja be. A reakcióvázlatokban az Ac acetilcsoportot jelent, a DMAP jelölés 4-dimetil-amino-piridint, X halogénatomot, Y -CN vagy -C00R csoportot, Ts tozilcsoportot (p-toluolszulfonilcsoportot), DAB disiamil-boránt [bisz(l,2- -dimetil-propil)-borán], Ms mezilcsoportot. -(metil-szulfonilcsoportot), Me metilcsoportot, Et etilcsoportot, i-Pr izopropilcsoportot, t-Bu terc-butilcsoportot és Ph fenilcsoportot jelent. Az R jelek jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, Rí, R2, Rí, Rí, Rs és R6 jelentése megegyezik a találmány leírásában megadottal. Az (A) reakcióvázlat szerint egy kívánt esetben helyettesített (II) általános képletű dimetoxi-benzaldehidet, nitro-metánt és katalitikus mennyiségű (dimetoxi-benzaldehidre számítva mintegy 10 mól%) ammónium-acetátot 70-100 °C-on 2-6 óra hosszat melegítünk. A keletkező terméket viz és izopropanol 7:1 arányú elegyéből kicsapjuk és így a (III) általános képletnek megfelelő nitro-sztirol származékot kapjuk (1. lépés). Ha például 3,4-dimetoxi-benzaldehidet ammónium-acetáttal és nitro-metánnal reagáltatunk, termékként a (III) általános képletnek megfelelő 3,4-dimetoxi-ß-nitro-sztirolt kapjuk. A 3,4-dimetoxi-0- -nitro-sztirol a kereskedelemben is beszerezhető. A (III) általános képletű nitro-sztirol-származékot ezután -10 °C és +10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, szilikagéllel kezeljük, majd 2-propanol és valamely inert oldószer, például diklór-metán elegyében -10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten 20-60 percig 1,5-4 mólekvivalens mennyiségű bórtartalmú redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, ily módon a megfelelő (IV) általános képletű l-nitro-2-fenil-etán-származékhoz jutunk (2. lépés). így például, ha a (III) általános képletnek megfelelő 3,4-dimetoxi-/3-nitro-sztirolhoz diklór-metánt, 2-propanolt és sziükagélt adunk és az elegyet 20 percig 0-10 °C,-on tartjuk, majd 1,5 mólekvivakns mennyiségű nátrium-bór-hidriddel 5 °C-on 30 percig redukáljuk, termékként a megfelelő (IV) általános képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-nitro-etánt kapjuk. Ezután egy kívánt esetben helyettesített fenil-acetonitrilt vagy az észtercsoportjában rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó fenil-acetil-észtert valamely poláros, aprotikus oldószerben egy erős fémbázis jelenlétében egy w-halogén-propionaldehid-acetáttal reagáltatunk. A kívánt fenil-acetonitril-származékot vagy a rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó fenil-acetilésztert először egy poláros, aprotikus oldószerben 15-21 °C-on 25- 30 percig valamely, ekvimoláris mennyiségű erős fémbázissal, például nátrium-hidriddel deprotonáljuk. Ezután a reakcióele gyet 1-3 óra hosszat keverjük és ekvimoláris mennyiségű 3-klór-propionaldehid-dietil-acetélt adunk hozzá. így az (V) általános képletnek megfelelő vegyületet állítjuk elő (3. lépés). Ha például 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitril dimetilformamidos elegyét 18-20 °C-on 30 perc alatt nátrium-hidridhez adjuk, majd 1 óra hosszat tartó keverés után dimetil-formamidban 3-klór-propionaldehid-dimetil-acetéttal reagáltatjuk, ez esetben termékként az (V) általános képletnek megfelelő 2-(3,3-dietoxi-propil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitrilt kapjuk. A keletkezett (V) általános képletű acetálszármazékot valamely erős fémbázis és katalitikus mennyiségű jódforrás, például 2- -jód-propén vagy nátrium-jodid jelenlétében, egy poláros aprotikus oldószerben 10-40 'Klór 2-18 óra hosszat ekvimoláris mennyiségű alkil-halogeniddel alkilezzük, majd a feleslegben lévő bázis elbontásához elegendő raenynyiségű jeges vizet adunk hozzá. így a megfelelő (VI) általános képletű alkilezett termékhez jutunk (4. lépés). Ha például kiindulási anyagként 2-(3,3-dietoxi-propil)-2-(3,4- -dimetoxi-fenil)-acetonitrilt használunk és ennek dimetil-formamidos oldatát 20 °C-on csekély feleslegben alkalmazott 2-klór-propánnal (és 0,1-5 mól% 2-jód-propánnal) reagiiltatjuk, majd 10 percig tartó keverés után ekvimoláris mennyiségű nátrium-hidrid ásványolajjal készített elegyét adjuk hozzá és a hőmérsékletet lassan 40 °C-ra emeljük, majd 200 ml jeges vizet adunk hozzá, ebben az esetben tisztítás után a (VI) általános képletnek megfelelő 2-(3,3-dietoxi-propil)-2- -(prop-2-il)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitrilhez jutunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
