197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 197312 6 A .gyógyászatilag elfogadható sók' kifejezés alatt az adott vegyületeknek a kívánt gyógyászati hatással rendelkező olyan sóit értjük, amelyek biológiai vagy más szempontból nem kívánatos tulajdonságokat nem mutatnak. Ezek a sók szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval alkotott savaddíciós sók vagy szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, piroszőlősavval, malonsavval, borostyánkósavval, citromsavval, almasavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval és hasonlókkal alkotott savaddíciós sók. A .kezelés" kifejezés alatt az emlősök, különösen az emberek betegségének bármilyen módon való kezelését értjük, beleértve az alábbiakat:- a betegség megelőzése oly módon, hogy a betegségre való hajlam kialakulását akadályozzuk meg, bár a betegséget magát még nem állapították meg;- a betegség megakadályozása, vagyis a betegség kifejlődésének fékezése;- a betegség enyhítése, vagyis a betegség visszafejlődésének előidézése. Az (I) általános képletű vegyületeket a IUPAC-nómenklatura módosított változatának felhasználásával izokinol inszár mázé kokként számoztuk és neveztük el. Például az (la) képletű vegyület elnevezése: 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin. Az (I) általános képletű vegyületeknek két asszimetriacentruinuk van, a Ca és C4* szénatomnál, ezeket az általános képletben egy illetve két csillaggal jelöljük, és így ezek a vegyületek diasztereomerek is lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek egyes izomerjeit a IUPAC-nómenklatura olykor szekvencia-szabálynak hívott R-S konvenciója szerint neveztük el. Az R-S konvenció leírását például az A. Streitwieser, Jr. és C. Heathcock: .Introduction to Organic Chemistry' (Macmillan Pub. Co. New York, 1976) című könyv 110-114. oldalain találhatjuk meg. A diasztereomereket a megfelelő (3R,4’S), (3R,4’R), (3S,4’S) vagy (3S,4’R) jelöléssel nevezzük el. Ez a jelölés például az (la) képletű vegyületnél (3R,4’S), Ahol szükséges, a vegyületek optikai aktivitását (+), (-) vagy (±) jelöléssel adjuk meg, annak megfelelően, hogy az adott vegyület a poláros fény síkját milyen irányba forgatja el. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új vegyületek, ahol Rí és Rz egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy röviszénláncú alkoxicso portot, R3 és R4 egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoportot, míg az R5 és R6 3- és 4-helyzetű metoxicsoportot képvisel, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek keverékének előállítására is. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat, továbbá segédanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületeknek, amely képletben Rí és Rí egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelentenek, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül röviszénláncú alkilcsoport és Rs és R6 3- illetőleg 4-helyzetű metoxicsoportot jelent, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak egyik csoportját képviselik az R4 helyén izopropilcsoportot tartalmazó vegyületek. Igen előnyösek az R3 helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületek is. Előnyös csoportot képviselnek továbbá azok a vegyületek, amelyekben Rí és Rz mindegyike hidrogénatomot jelent. Igen előnyösnek talált vegyület továbbá a (3S,4’S)3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4- -tetrahidroizokinolin. Másik igen előnyösnek talált vegyület a (3S,4’S)3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4~tetrahidroizokinolin-hidroklorid. Az (I) általános képletű vegyületek találmányunk szerinti elegyeinek egyik előnyös csoportját képezik a diasztereomerek racém elegyei. Előnyös képviselőnek tekinthető a 3- -[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin (3S,4’S), (3S,4’R), (3R,4’S) és (3R,4'R) izomerjeinek keveréke. Egy másik előnyös képviselőnek tekinthető a 3—[4—{3,4—- dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butilJ-6,7-- dimetoxi-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin- hidroklorid (3S,4’S), (3S,4’R), (3R,4’S) és (3R,4’R) izomerjeinek keveréke. Ugyancsak előnyös képviselő a 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxí-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (3S,4’S) és ;3S,4*R) izomerjeinek hozzávetőlegesen ekvimoláris keveréke. A fentiek szerint a hatóanyagként valamely gyógyászatilag hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények kardiovaszkuláris rendellenességek, így angina, magas vérnyomás és pangásos szívelégtelenség kezelésére használhatók. A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy formaldehid, valamely formaldehid-forrás és valamely, a (XI’) általános képletű vegyület, (ebben a képletben Rí és R2 egy5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
