197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 197312 34 nátrium-jodid és 250 ml aceton oldatát a visszafolyatás hőmérsékletén 12 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután szűrjük, az acetont elpárologtatjuk és a maradékot éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vizes nátrium-szulfit-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Sűrű olaj alakjában a (XXII) általános képletnek megfelelő 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-2-(3- -jód-propil)-acetonitrilt kapjuk. B) A jelen példa A) szakaszában leirt módon járunk el, azonban a 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-2-(3-klór-propil)-acetonitril helyett a 18. kőztitermék-előállitási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk: 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-2-(3-jód-propil)-acetonitril, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etil-2-(3-jód-propil)acetonitril, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(but-2-il)-2-(3-jód-propil)-acetonitril, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(pent-3-il)-2-(3-jód-propil)-acetonitril, 20. kőztitermék-előállitási példa (XXIII) általános képletű köztítermékek előállítása A) 21 ml (150 mmól) diizopropil-amin 480 ml tetrahidrofuránnal készített és -20 °C hőmérsékletre hűtött oldatához 91,8 ml (147 mmól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. A -20 °C hőmérsékleten tartott elegyhez 56 ml hexametil-foszforsav-amidot, majd 15,1 g (72 mmól) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd -50 °C-ra hűtjük. 27,9 g (72 mmól) (XXII) általános képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-2-(jód-propil)-acetonitril-oldatot adunk hozzá, az elegyet 12 óra hosszat keverjük és eközben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A kapott elegyet vízbe öntjük, sósavval megsavanyítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vizes nátrium-szulfit-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Sűrű olajos anyag alakjában 31 g (XXIII) általános képletű l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-karhoxi-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánt kapunk. B) A jelen példa A) szakaszában leirt módon járunk el, azonban a 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-2-(3-jód-propil)-acetonitril helyett a 19. kőztitermék-előállitási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk: l-(3,4-dimetoxi-fenií)-2-karboxi-6-(3,4-dímetoxi-fenil)-6-metil-6-ciano-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-karboxi-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-etil-6-ciano-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-karboxi-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(btit-2-il)-6-ciano-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-karboxi-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(pent-3~il)-6-ciano-hexán, 21. kőztitermék-előállitási példa (XIX) általános képletű köztitermékek előállítása (C) reakcióvázlat szerint A) 16,6 g (35 mmól) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-karboxi-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, 5,9 ml trietil-azid, 7,6 ml (35 mmól) difenil-foszforil-amin és 200 ml toluol elegyét a visszafolyás hőmérsékletére melegítjük és 15 percig ezen a hőmérsékleten forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 200 ml dimetoxi-etánban oldjuk. Az.oldatot jeges fürdőben lehűtjük és 1,6 g nátrium-bór-hidridet adunk lassan hozzá, majd 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően vákuumban betöményitjük, majd 5%-os vizes sósav és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Sűrű olajos anyag alakjában 20,6 g (XIX) általános képletű l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán diasztereomer-elegyét kapjuk. B) A jelen példa A) szakaszában leirt módon járunk el, azonban l-(3,4-dimetoxi-feni )-2-karboxi-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán helyett a 20. köztitermék-előállítási példa B) szakaszéban ismertetett módon előállított vegyületeket használjuk. Az alubbi vegyületeket kapjuk: l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-(3,4- -dimetoxi-fenil)-6-metil-ciano-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(fomil-amino)-6-(3,4- -dimetoxi-fenil)-6-etil-6-ciano-hexán, ' l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-(3,4- -Cimetoxi-fenil)-6-(but-2-il)-6-ciano-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-(3,4- -dimetoxi-fenil)-6-(pent-3-il)-6-ciano-hexán, 1. példa (I) általános képletű vegyületek előállítása az (A) reakcióvázlat szerint A) 52,3 g (0,12 mól), a (XI) általános képletnek megfelelő l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2- -amino-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, 27 g paraformaldehid (Aldrich) és 380 ml 97%-os hangyasav elegyét 85-95 °C-on 4-5 óra hosszat melegítjük. A hangyasav zömét vákuumban történő desztilláció útján eltávolítjuk és a maradékot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 700 ml etil-acetáttal és 300 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
