197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
35 197312 36 vízzel hígítjuk. 300 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk óvatosan hozzá. A szerves fázist elkülönítjük és bepároljuk 100 ml térfogatra. A kapott elegye! 300 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük és etil-acetáttal eluáljuk. 500 ml eluálum összegyűjtése után a maradékot acetonnal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként az (I) általános képletnek megfelelő, rácéra 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4- -izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapjuk, sűrű olaj alakjában. Tömegspektrum: m/e 466 (M+). B) A jelen példa A) szakaszában leírtakhoz hasonló módon járunk el, azonban az 1- -(3,4-dinietoxi-fenil)-2-amino~6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán helyett a 9. köztitermék-elöállítási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk: 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 3-[4-(3,4-dimetoxi-feníl)-4-eLil-4-ciano-butil]--6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-letrahídroizokinolín, 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(but-2-il)-4-ciano-butiU-ö^-dimetoxi-N-metil-l^^^-tetrahidro-izokinolin, 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pent-3-il)-4-cia-no-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetra-hidroizokinolin, 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-4-ciano-bu-til]-6J7,8-trimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 3-[4-{3,4-dimetoxi-fenil)-4-eLil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-N-metíl-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(bul-2-il)-4-ciano-butil]-6,7,8-tnmetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetra-hidroizokinolin, 3-t4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pent-3-il)-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-N-metíl-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-4-ciano-butil]-5,6,7-trimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 3-[4-(3,4-dímetoxi-fenil)-4-etil-4-ciano-butil]--5,6,7-trimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(but-2-il)-4-ciano-butil]-5,6,7-trimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetra~ hidroizokínolin, 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pent-3-íI)-4-cía-no-butil]-5,6,7-trimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetra-hidroizokinolin, 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-4-ciano-bu-tíl]-5,6,7,8-tetrametoxi-N-metil-l,2,3,4-tetra-hidroizokinolín, 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-etil-4-ciano-butill-5,6,7,8-tetrametoxi-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(but-2-il)-4-ciano-butil]-5,6,7,8-tetrametoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pent-3-il)-4-ciano-butil]-5,6,7,8-tetrametoxi-N-metil-l,2,3,4--tetrahidroizokinolin, 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metíl-4-ciano-butil]-6,7-diiiietoxi-5,8-dietoxi-N-metil-l,2,3,4--tetrahidi-oizokinolin, 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-etil-4-ciano-butil]-6,7-dinietoxi-5,8-dietoxi-N-metil-l,2,3,4-tetra-hidroizokinolin, 3-[4-(3,4-diriietoxi-fenil)-4-(but-2-il)-4-ciano--butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-N-metil--1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pent-3-il)-ciano--butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-N-metil--1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 3-[4-{3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-4-ciano-bu-til]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-N-metil-l,2,3,4-- te trah i d r oi zok i nolin, 3-[4-(3,4-dimetoxi-feníl)-4-etil-4-cíano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 3-[4~(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(but-2-il)-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-N-metil--1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 3-[4-(3,4-dímetoxi-fenil)-4-(pent-3-íl)-4-ciano-but]l]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-N-metil--1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 2. példa (1) általános képletű vegyületek előállítása a B) reakcióvézlat szerint 5 g (XXA) általános képletű (3R,4’S)-3- -14-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 20 ml formalin és 25 ml hangyasav elegyét 100 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vízbe öntjük. A kapott elegyet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az (la) általános képletnek megfelelő nyers (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin (-)izomerjét kapjuk. A nyers bázist etanolban oldjuk, sósavval megsavanyítjuk és étert adunk hozzá mindaddig, amíg a kristályosodás megindul. Az (la) általános képletnek megfelelő tiszta (3R,4 'S )—[4— (3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4- -ciano-butil)-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid (-)-izomerjét kapjuk. Olvadáspontja 110-113 °C. [oC]26 =-24,4° (metanol). D Elemzési adatok: C8H39CIN2O4 • 0,5 HzO alapján számított. C 65,74%, H 7,78%, N 5,48%, talált C 65,69%, H 7,89%, N 5,46%. B) A jelen példa A) szakaszában leirt módon járunk el, azonban a (3R,4’S)-3-[4- -(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-bu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
