197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
31 197312 32-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-di-metoxi-fenil)-hexán, (2S,6S)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2--(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-di-metoxi-fenil)-hexán. 17. köztitermék-előállitási példa (XX) általános képletü kóztitermékek előállítása A) 2,3 ml foszforil(V)-kloridot adunk 5,1 g (11 mmól) (XIXA) általános képletü (2R,6S)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán 75 ml acetonitrillel készült oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A keverés végeztével a kapott elegyet bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk, majd hideg, vizes ammónium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az étert ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml etanolban oldjuk és 0,5 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, vízbe öntjük, sósavval megsavanyitjuk, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és végül bepároljuk. A (XXA) általános képletnek megfelelő (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk színtelen, olajos anyag alakjában. B) A jelen példa A) szakaszában leirt modor) járunk el, azonban a (2R,6S)-l-(3,4- -dimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6- -izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán helyett a 16. köztitermék-előállitási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk: (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-fenil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-l,2,3,4- - tetrahid roizokinolin, (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-l,2,3,4--tetrahidroizokinolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil--4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-l,2,3,4--tetrahidroizokinolin, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil--4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-l,2,3,4--tetrahidroizokinolin, (3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4'S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil)-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil--4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4'S)~3-[4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4--ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil--1,2,3,4- tetrahidroizokinolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil--4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fe-nil-1,2,3,4-tetrahid roizokinolin, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil--4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin. C) A fenti A) szakaszban leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi racém vegyületeket is: 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-^6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahid roizokinolin, op.: 162-163 °C. IS. köztitermék-előállitási példa (XXI) általános képletü köztitermékek előállítása A) A (Via) általános képletnek megfelelő 2-(3,4- dimetoxi-fenil)-2-izopropil-acetonitril toluolos oldatát lassan 1,5 mólekvivalens mennyiségű nátrium-amid toluolos oldatához adjuk és a kapott elegyet 1 óra hosszat 80- 90 °C-on melegítjük, majd ezt kővetően 15 °C-ra hűtjük és lassan 2 mólekvivalens mennyiségű l-bróm-3-klór-propánt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd óvatosan jeges vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk és vákuumban desztilláljuk. Termékként a (XXI) általános képletnek megfelelő 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-2-(3-klór-propil)-acetonitrilt kapjak. Forráspontja 160-165 °C/6,65 Pa. 3) A jelen példa A) szakaszában leírt módon járunk el, azonban a 2-(3,4-dimetoxi-feni3)-2-izopropil-acetonitril helyett a 3. ■ köztitermék-előállítáBi példa A) és B) szakaszai szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk: 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-2-(3-klór-propil)-acetonitril, : 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etil-2-(3-klór-propil)-acetonitril, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(but-2-il)-2-(3-klór-propil)-acetonitril, 2—(3,4-dimetoxi-fenil )-2-(pent- 3-il)-2-(3-klór! -propil)-acetonitril, 19. köztitermék-előállitási példa 1 (XXII) általános képletü kóztitermékek előállítása A) 21,4 g (72 mmól), a (XXII) általános képletnek megfelelő 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2- -izcpropil-2-(3-klór-propil)-acetonitril, 30 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
