197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 197312 30 15. köztitermék-előállítási példa (XVIII) általános képletű köztitermékek előállítása A) 1,3 g (6 mmól) (Via) általános képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-acetonitril 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 6 mmól litium-diizopropil-amid 20 ml tetrahidrofuránnal készült -70 °C-os oldatához adjuk. 10 perc elteltével -70 °C-on a (XVII) általános képletű nyers L-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil)-l-jód-pentán (mintegy 3 mmól) 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez és az elegy hőmérsékletét hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni. Ezután vizes sósavat adunk hozzá és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a maradékot közepes nyomású kromatográfiás módszerrel (30% etil-acetátot tartalmazó hexán) tisztítjuk. 400 mg, a (XVIII) általános képletnek megfelelő (2R)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-buloxi-karbonil-amino)-6-ciano-6- -izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánt kapunk. B) A jelen példa A) szakaszában leirt módon járunk el, azonban D-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-jód-pentán helyett a 14. köztitermék-előállítási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk: (2S)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-kar-bonil-amino)-6-ciano-6-izopropiI-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (2R)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4--dimetoxi-fenil)-hexán, (2S)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4--diraetoxi-feníl)-hexán, (2R)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (2S)-l-(3,4~dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (2R)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2--(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izo-propil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (2S)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2--(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán. 16. köztitennék-előállítási példa (XIX) általános képletű köztitermékek előállítása A) 400 mg (XVIII) általános képletű (2R)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán 5 ml hangyasavval készült oldatát 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk éB a maradékot 2 ml (ecetsav-hangyasav)anhidriddel kezeljük. Étert adunk hozzá, majd az elegyet vízzel, vizes nétrium-hidrogén-karbonát-oldatt&l illetőleg nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután az oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az étert elpárologtatjuk és a maradékot közepes nyomású kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, amikor is eluélószerként etil-acetátot használunk. Elsőként 180 mg, (XIXA) általános képletnek megfelelő (2R,6S)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán eluálódik. f°0p5' = -4,3° (metanol). Második komponensként 40 mg (XIXB) általános képletű (2R,6R)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2- (formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán eluálódik. [cC):26 > = +2,3° (metanol). B) A jelen példa A) szakaszában leírtakhoz hasonló módon járunk el, azonban a (2R)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimet.o:d-fenil)-hexán helyett a 15. köztitermékelőállítási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk: (25,6R)l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)--6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (25.65) -l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (2R,6R)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (2R,6S)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (2S,6R)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-fi-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)~ -hexán, (25.65) -l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (2R,6R)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2- -(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-2-(3,4-dimetoxi-f enil )-hexán, (2R,6S)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2- -(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-5-(3,4-dimetoxi-fenil (-hexán, (2S,6R)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2--(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-di-metoxi-fenil)-hexán, (25.65) -l-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2-- (f or mil- ami no )- 6-ciano-6-izopropil-6- ( 3,4- dinetoxi-fenil)-h exán, (2R,6R)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2-- (formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-di- I metoxi-fenil)-hexán, (2R,6S)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2- ~(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (2S,CR)-1-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil )-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
