197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 197312 4 A találmány tárgya eljárás új 3-(4-c.iano-4- f e nil-alk il ) - te trah id roi zoki nol i n-származékok és hatóanyagként ezeket a vegyületeket vagy ezeknek gyógyászatilag elfogadható BÓit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszerkészítmények kardiovaszkuláris rendellenességek, így például angina, magas vérnyomás és pangásos szívelégtelenség kezelésére használhatók. Ismeretesek bizonyos más kalcium-antagonista készítmények is, mint például a verapamil, N-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-ciano-4- -prop-2-il)-butil]-N-(3,4-dimetoxi-fenetil)-N-metilamin (3 261 859 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Bár a verapamil a kereskedelemben igen széles körben elterjedt, hatása igen rövid ideig tart és ezért napi háromszori vagy négyszeri kezelésre van szükség, továbbá kardiodepressziv hatást fejt ki és csökkenti a sziv-ingerület átvezetését is. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek kevésbé kardiodepresszivek és ugyanakkor hatásuk tovább tart, mint a verapamilé. A találmányunk szerinti vegyületek orális kezelés mellett hatásosak és csökkentik az elő- és utóterhelést, miközben a koronária véráramlását fokozzák. A találmány szerinti vegyületek növelik a szívösszehúzódás erejét, anélkül azonban, hogy növelnék a sziv-frekvenciát. E vegyületek hatásos koncentrációk mellett a pitvar-kamrai átvezetésben kóros elhúzódást és ortosztatikus hipotenziót nem idéznek elő. A találmány szerinti vegyületek stimulált angina modellben az EKG-ST szakasz elevációját csökkentik. A találmány leírásában és az igénypontokban használt kifejezések alatt - hacsak ettől eltérő jelentést nem adunk meg - az alábbi jelentéseket értjük: A .rövidszénláncú alkilcsoporf egyenes vagy elágazó szénláncú, egyvegyértékű, kizárólag szén- és hidrogénatomokból álló, telítetlenséget nem tartalmazó, 1-5 szénatomszámú helyettesitőt jelent. Ilyenek a metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, n-pentilcsoport és 3-pentil-csoport. A .rövidszénláncú alkoxicsoporf R0- általános képletű csoportot jelent, ahol az R jelentése a fent megadott rövidszénláncú alkilcsoport. Az .alkanolcsoporf kifejezés alatt rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó alkoholokat értünk, ilyen a metil-alkohol, etil-alkohol, propil-alkohol, izopropil-alkohol és butil-alkohol. A .halogén" kifejezés klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Az .arilcsoport" 6-12 szénatomos, kizárólag szén- és hidrogénatomot tartalmazó aromás csoportot jelent, ilyen a fenilcsoport és naftilcsoport. Az . acilezőszer " kifejezés alatt olyan vegyületeket értünk, amelyek valamely, RC(O) - általános képletnek megfelelő csoportot (ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport) képesek hidroxilcsoportnak átadni, például á hidroxilcsoportnak acetil-oxi-csoporttá történő átalakításához. Az acilezőszerek az acetilezószereket is magukban foglalják, ilyen például az ecetsavanhidrid és az acetil-klorid. Ugyancsak az acilezőszerek közé sorolandók az acil-anhidridek és acil-halogenidek is, például a propanoil-klorid, butanoil-bromid, 3-metil-butanoil-klorid. Az .acil-anhidrid " kifejezés alatt az RaC(0)-0-C(0)Ru általános képletű vegyületeket értjük, ahol az Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoporl, és amely vegyületek két rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó karbonsav kondenzációjával állíthatók elő. Acil-anhidridek például a hangyasav-anhidrid, ecetsavanhidrid, (ecetsav-hangyasav)anhidrid, (hangyasav-valeriánr,av)anhidrid és (valeriánsav-valeriánsav)anhidrid. A .nemesfém-katalizátor" kifejezés alatt aktiv komponensként elsősorban valamilyen nemesfémet, például platinát, palládiumot, ozmiumot és hasonlókat tartalmazó katalizátorokat értjük. Ezeket a katalizátorokat a gyakorlatban általában a katalitikus hidrogénezés, hidrogenolízis és hasonló reakciók során használjuk. A .katalitikus mennyiség" kifejezés a katalitikus hatás kifejtéséhez, például a reakció hozamának vagy sebességének jelentős mértékű növeléséhez szükséges katalizátormennyiséget jelenti. A reakció természetének megfelelően ez a .katalitikus mennyiség" a reakciótól és a használt katalizátortól függően rendkívül különböző lehet. Mégis, adott katalizátor és reakció esetén a szakember rutin kísérletek segítségével meg tudja határozni a katalitikus mennyiséget. A .formaldehid-forrás" kifejezés formaldehidet és a reakcióelegyhez formaldehidet szolgáltató vegyületeket jelent. Például a paraformaldehid oldatban elbomlik és formaldehid keletkezik, így a fenti meghatározás értelmében formaldehid-forrásként szolgál. Ugyancsak ezen meghatározás körébe tartozik a formalin is. A . paraformaldehid " kifejezés alatt a (CH20)n általános képlettel ábrázolható polimerizált formaldehidet értjük. A paraformaldehid a kereskedelemben kapható és kémiai reakcióban formaldehid-forrásként használható. A .bór tartalmú redukálószer" kifejezés alatt náirium-bór-hidridet, diboránt és hasonló bór-alkil-redukélószereket értünk. A .fém-bázis" kifejezés alatt fémtartalmú bázisokat értünk, ilyenek a nátrium, nátrium-hidrid, Raney-nikkel, kálium-terc-butoxid, litium-alumínium-hidrid, nátrium-amid és hasonlók 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
