197310. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinaldinamid származékok előállítására
5 197310 6 9. vegyület: N-[l-(4-metil-fenil)-3-pipe-ridino-p>ropil]-kinaldiriamid; és 10. vegyület: N-[l-(4-metoxi-fenil)-3-piperidino-propilj-kinaldinamid. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek centrális izomelernyesztő hatásával (azaz az anémias decerebrált merevségre inegszűntetően ható hatásával) és toxicitásával kapcsolatos kísérleteket ismertetünk a következőkben. A kísérletek során a következő kontrollvegyületek kerültek felhasználásra: 1. kontrollvegyület: N-[2-(dietil-amino)-etil]-kinaldinamid-fumarát; és 2. kontrollvegyület: Tolperisone-hidroklorid (2,4’-dimetil-3-piperidino-propiofenon-hidroklorid), ismert izomrelaxáns 1. kísérlet: Anémiés decerebrált merevségre kifejtett hatás A kísérleteket patkányokon Fukuda, H., Ito, T., Hashimoto, S. és Kudo, Y. által a Japan J. Pharmacol., 24. 810 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel kiváltott anémiás decerebrált merevségi állapotban hajtjuk végre. 270-350 g súlyú Wistar hím patkányokat a hátukra fektetünk, majd éteres altatás alatt a nyakukon bevágást végzünk. A légcsövet és a nyaki verőereket feltárjuk, majd a légcsőbe kanült vezetünk, míg a bilaterális veröereket és a nyelőcsövet kétszeresen elkötjük és elvágjuk. Ezt követően feltárjuk a nyakszirtcsontot, a csonton át köralakú lyukat fúrunk és a centrálisán elhelyezkedő ba~ ziláris artériát (A. basilaris) kétszeresen elkötjük. Amikor a patkányok kikerülnek az altatásból, mellső lábuk merevvé válik. Méréseket végzünk a patkányok merev állapotban lévő mellső lábizmából (M. tricep>s brachii) származó elektromiografikus (EMG) válaszok rögzítése céljából. Az EMG jeleket minden 10 másodpercben akkumulált értékekké konvertáljuk és hisztogramként rögzítjük megfelelő rögzítöegységben. Mindegyik kísérleti vegyületnek a merevségre kifejtett hatását az úgynevezett megszüntetési aránnyal fejezzük ki. Ezt az arányt a következőképpen számítjuk ki: először megállapítjuk a hisztogramon a lecsökkent EMG pulzusrészhez tartozó azon területet (lásd az 1. ábrát), amely mindegyik kísérleti vegyületet’ 3 mg/kg dózisban tartalmazó fiziológiás sóoldatnak a femorális (combi) vénán 10 percen át történő átáramoltatását követően észlelhető és ezután a következő egyenlőséget vesszük figyelembe: megszüntetési arány (%) = (a/A) • 100 ahol a a kísérleti vegyület beadásának eredményeképpen lecsökkent EMG pulzusterület, míg A a kísérleti vegyület beadása nélkül (kontroll) megfigyelt EMG pulzusterületet jelenti. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. I. táblázat Kísérleti Megszüntetési vegyület arány (%) 2. vegyület* 24.6 4. vegyület** 19.6 5. vegyület* 18.8 6. vegyület** 12.2 7. vegyület* 11.2 8. vegyület* 11.7 1. kontrollvegyület 1.2 2. kontrollvegyület 4.8 Megjegyzés: a 2., 4., 5,, 6., 7. és 8. vegyületet a korábbiakban azonosítottuk, * azt jelenti, hogy a vegyület fumarátsó formájában, ** azt jelenti, hogy oxalátsó formájában van. 2. kísérlet: Akut toxicités Meghatározzuk az LDso értéket ismert módon ddN hím egereken. A kísérleti vegyülc-tet fiziológiás sóoldatban oldjuk, majd a kapott, oldatot az egérnek a farokvénán át adjak be. A kapott eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük. 2. táblázat Akut toxieitási értékek Kísérleti LDso (mg/kg) vegyület (i.v.) 2. vegyület* 18.9 4. vegyület** 17.2 5. vegyület* 24.8 6. vegyület** 15.2 7. vegyület* 23.5 8. vegyület* 25.4 Megjegyzés: a 2., 4., 5., 6., 7. és 8. vegyületet a korábbiakban azonosítottuk, * azt jelenti, hogy a vegyület fumarátsó formájában, ** azt jelenti, hogy oxalátsó formájában van. A fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással elóállitott (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók spasztikus paralizises és merevségi tünetek, illetve ezáltal dyskinesis (mozgászavar), athetosis, myoclonus (izomrángás), arcrángás, tremor (remegés), dystonia (rendellenes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
