197310. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinaldinamid származékok előállítására
7 197310 8 izomtónus) és neuropátiás ballizmus megszüntetésére vagy elnyomására. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek orálisan vagy parenterálisan adhatók be. Az orális beadásra alkalmas készítményekre példaképpen említhetjük a tablettákat, kapszulákat, porokat, szemcsés készítményeket és a szirupokat. A parenterális beadásra alkalmas készítményekre pédaképpen említhetjük az injektálható készítményeket. Ezeknek a készítményeknek az előállításánál ismert hordozóés/vagy egyéb segédanyagokat, például gyógyszergyártási kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, kötőanyagokat, csúsztatókat, festékanyagokat és hígítóanyagokat használhatunk. A gyógyszergyártási kötőanyagokra példaképpen a dextrózt és a laktózt, a szétesést elősegítő anyagokra a keményítőt és a karboxi-metil-eellulózt., a csúsztatókra a magnézium-sztearátot és a Lalkumot, a kötőanyagokra pedig a hidroxi-propil-cellulózt, zselatint és a poli(vinil-pirrolidon)-t említhetjük. Injektálható készítmények esetén a napi dózis 1 mg és 50 mg, orális beadás esetén napi 10 mg és 500 mg között változhat felnőttnél. A kortól és más egyéb körülményektől függően azonban ez a dózis kisebb vagy nagyobb lehet. Megfigyeltük továbbá, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kiváló glutaminsav-blokkoló .(vagy glutamát-blokkoló) hatásúak. Miként a vonatkozó szakirodalom (Chiara, G.D. és Gessa, ' G.L. szerkesztésében a Raven Press new-yorki kiadó gondozásában 1981- -ben megjelent .Glutamati as a Neuro-transmitter’ c. könyv, illetve Gerschenfeld, H.M.: Physiol. Rev., 53. 1-119 /1973/} erőteljesen sugallja, a glutaminsav serkentő neurotranszmitterként hat magasabb rendű állatok központi idegrendszerében és alacsonyabb rendű állatok neuromuszkuláris kapcsolódásainál. így tehát a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a glutaminsavat blokkoló képességükre tekintettel felhasználhatók a mezőgazdaságban rovarok aktivitásának csökkentésére, illetve gyengítésére mint inszekticidek. 3. kísérlet: Folyami rák neuromuszkuláris kapcsolódásainál a glutaminsavra kifejtett blokkoló hatás Ishida és munkatársai módszerét f(J. Physiol., 298. 301-319 (1980)], illetve Shinözaki és munkatársai módszerét [Comp. Biochem. Physiol., 70c. 49-58. (1981)] követjük. Kísérleti anyagként a folyami rák első járólábainak a nyitó izmait használjuk. A neuromuszkuláris mintát olyan fürdőben tartjuk, amelyen állandó átfolyási sebességgel szobahömérséleten fiziológiás oldatot [nátrium-klorid (195 millimól), kaleium-klorid (18 millimól), kálium-klorid (5,4 millimól), trisz-maleát-puffer (pH 7,5; 10 millimól) és glükóz (11 millimól)] áramoltatunk át. Az izomrost központi részébe 3 mólos kálium-klorid-oldattal töltött üveg-mikroelektródot illesztünk, hogy sejten belül (intracellulárisan) rögzíthessük az izomsejt-membrán potenciáljának változásait. A kísérleti vegyületeknek a glutaminsavra kifejtett blokkoló hatását a depolarizáció megszüntetési arányával fejezzük ki. A depolarizációt 10'4 mól L-glutaminsavnak a fürdőbe való juttatásával váltjuk ki, a kísérleti vegyulet oldatának (2 • 10"4 mól) a fürdőbe való juttatását követően 5 perccel. A kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg. / 3. táblázat Kísérleti vegyület Glutaminsav-blok-kolási arány (%) 5. vegyület (találmány szerinti) 66 kontroll [N— ( 1—fe— nil-3-pipe ridino-propil)-kinaldinamid] 30 A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani: 1. példa N-( l-Fenil-3-piperidino-propil)-kinaldinamid előállítása savhalogenides eljárással Jeges hűtés közben 655 mg (3,0 millimól) l-(3-amino-3-fenil-propil)-piperidin és 334 mg (3,3 millimól) trietil-amin 3 ml diklór-metánnal készült oldatához 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 575 mg (3,0 millimól) kinaldinoil-klorid 6 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 30 ml dietil-étert adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután kétszer vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél: 6 g CHCb és CHCI3/CH3OH (50:1-20:1), amikor 1,06 g (95%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga kristályos termék formájában. Olvadáspont: 88-90 °C (70%-os etanol) TR'}KBr (cm-1): 3230, 2930, 2850, 2780, 1665, ma' 1560, 1510, 1485, 1445, 1420, 1155, 1145, 1115, 1105, 845, 750, 695 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
