197310. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinaldinamid származékok előállítására
3 197310 4 A találmány tárgya eljárás új kinaldinamid-származékok előállítására. Kinaldinamid-származékként az N-[2-(dimetil-amino)-etil]-kinaldinamid váll. ismeretessé a 2 099 894 számú német szövetségi köz- 5 társaságbeli közrebocsátási iratból, illetve Giannini, M. Boni, P., Fedi. M. és Bonacchi, G.: Farmaco, Ed. Sei., 28. 429-417 (1973), továbbá Boni, P. és Bacciarelli, C.: Farmaco, Ed. Sei., 29. 923-935 (1974) szakirodalmi pub- 10 likációkból. Ezen publikációk egyike sem lesz azonban említést a fenti kinaldinamid-származék izommerevséget enyhítő hatásáról. Ugyanakkor mi kísérletileg bizonyítottuk, hogy -ennek a kinaldinamid-származéknak 15 igen gyenge az izommerevséget enyhítő hatása. Felismertük, hogy az új (I) általános képletű kinaldinamid-származékok - a képletben 20 R1 és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek vagy együtt 5-7 tagú telített gyűrűt alkotnak azzal a nitrogénatommal, 25 amelyhez kapcsolódnak, és X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport -, 30 valamint gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik kifejezett centrális izomelernyesztő hatásúak, közelebbről erős izommerevséget enyhítő hatást fejtenek ki vérszegénység (anémiás) decerebrált merevség esetében és 35 igy felhasználhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű kinaldinsavat vagy reakcióképes 40 származékát valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1, R2 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatjuk. A (II) képletű kinaldinsav reakcióképes 45 származékah-a példaképpen említhetjük a megfelelő savhalogenideket, például a savkloridot és a savbromidot; a vegyes savanhidrideket, igy a kinaldinsav és monoalkil-karbonsavak valamelyike által alkotott vegyes 50 savanhidridet; a kinaldinsavanhidridet és reakcióképes észtereket, például a kinaldinsav-4-nitro-fenil-észtert. így tehát az (I) általános képletű kinaldinamid-származékok az amidkötés kialakító- 55 sára kondenzációs reakció alapján ismert bármely módszerrel előállíthatok, igy például a következőkben ismertetett módszerek bármelyikét használhatjuk: (1) Savhalogenides módszer egy kinal- 60 dinoil-halogenid, például kinaldionoil-klorid vagy kinaldionoil-bromid felhasználásával. (2) Kondenzálószer, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N.N’-diciklo- 65 hexil-karbodiimid és N-hidroxi-szukcinimid kombinációja vagy M,N’-diciklohexil-karbodiimid és i -hidroxi-benztriazol kombinációja felhasználásával végzett reagáltatás. (3) Vegyes savanhidrides módszer, például a kinaldinsav és egy monoalkil-karbonsav alkotta vegyes anhidrid felhasználásával. (4) Savanhidrides módszer a kinaldinsavanhidrid felhasználásával. (5) Reakcióképes észtert alkalmazó módszer, például a kinaldinsav-4- -nitro-fenil-észter felhasználásával. (6) A kiindulási anyagok kondenzálószer távollétében történő hevítésen alapuló módszer. A kinaldinsav vagy egy kinaldinoil-halogenid és valamely (II) képletű vegyület közötti reagáltatást az A reakcióvázlatban szemléltetjük. Az A reakcióvázlatban Y jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, míg R1, R2 és X jelentése a korábban megadott. A reagál tatást oldószer távollétében vagy olyan szerves oldószerben hajthatjuk végre, amely a reaktánsokkal szemben közömbös. Ilyen oldószerre példaképpen a metilén-kloridot, kloroformot, dietil-étert, tetrahidrofuránt, benzolt vagy az etil-acetátot említhetjük. A fenti reagáltatások során képződött (I) általános képletű kinaldinamid-származékokat savaddíciós sóvá alakíthatjuk ismert módon. A sóképzéshez használható savakra példaképpen említhetjük a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, citromsavat, fumársavat, maleinsavat, borkősavat, oxálsavat, metánszulfonsavat és a p-toluolszulfonsavat. A (II) képletű kiindulási vegyületek például a B reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületekre reprezentatív példaként említhetjük a következő vegyületeket: 1. vegyület: N-[3-(dimetil-amino)-l-fenil--propil-kinaldinamid; 2. vegyület: N-[3-(dietil-amino)-l-fenil-propiD-kinaldinamid; 3. vegyület: N-[l-feni)-3-(dipropil-araino)-propil]-kinaldinamid; 4. vegyület: N-(l-fenil-3-pirrolidino-propil)-kinaldinamid; 5. vegyület: N-(lfenil-3-piperidino-propil-kinaldinamid; 6. vegyület: N-[3-(perhidroazepin-l-il)-l-fenil-propil]-kinaldinamid; 7. vegyület: N-[l-(2-metil-fenil)-3-piperidino-propil]-kinaldinamid; 8. vegyület: N-[l-(3-roetil-fenil)-3-piperidino-propil)-kinaldinamid; 3
