197309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etiléndiamin-monoamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

15

197309

16

-amino-etil)-6-bróm-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot (op.: 214-215 °C) állítunk elő.

4. példa

8,0 g (50,8 millimól) 4-klór-2-piridin-karbonsavat a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon tercier-butil-(2-amino-etil)-karbamáttal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után nyert maradékot (12,6 g) etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositjuk. Drapp színű, 120-123 °C-on olvadó 'kristályok alakjában tercier-butil-[2- -(4-klór-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk.

10.6 g (35,4 millimól) tercier-butil-[2-(4- -klór-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot a 3. példa második bekezdédében ismertetett eljárással analóg módon trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A maradékot hidrokloriddá alakítjuk. Drapp színű, 228-229 °C-on olvadó kristályok alakjában 7,7 g N-(2-amino~etil)-4- -klór-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált 4- -klór-2-piridin-karbonavat Matsumui’a E. és tsai módszerével [BulL Chem. Soc. Jap. 43, 3210 (1970)] állítjuk elő.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

10,5 g (0,035 mól) tercier-butil-[2-(6- -klórr.piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 114-115 °C) kiindulva 8,0 g N-(2- -amino-etil)-6-klór-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot (op.: 223-224 °C);

1,7 g (0,005 mól) tercier-butil-[2-(4,6- -diklór-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 126-127 °C) kiindulva 1,0 g N-(2-amino-etil)-4,6-diklór-piridin-2-karboxaraid-hidrokloridot (op.: 197-199 °C);

1.6 g (5,34 millimól) tercier-butil-[2-(5- -klór-piridin-2-karboxamido)-etil]-kar barnáiból (op.: 104-105 °C) kiindulva 0,6 g N-(2- -amino-etil)-5-klór-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot (op.: 193-195 °C) állítunk eló.

A kiindulási anyagként felhasznált 5- -klór-piridin-karbonsavat Oehlke J. és tsai [Pharmazie 38 (9), 591 (1983)] és Graf R.: [J. Prakt. Chemie 133, 31 (1932)] módszerével állítjuk eló.

5. példa

40,4 g (0,138 mól) 3-benziloxi-2-piridin-karbonsav-hidroklorid-szeszkvihidrát, 30,0 g (0,185 mól) l,l’-karbonil-diimidazol és 600 ml tetrahidrofurán elegyét egy órán át 70 °C-on keverjük. Az oldathoz 29,7 g (0,185 mól) N-(tercier-butoxikarbonil)-etilén-diamin és 100 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk és a reakcióelegyet további 2 órán át 70 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és forgóbepárlón vákuumban térfogatának kb. egymegyedére bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, teljesen bepároljuk és a maradékot kloroform és n-hexán elegyéből átkristályositjuk. A kapott tercier butil-[2-(3-benziloxi-piridin-2- -karboxamido)-etil]-karbamát 145-147 °C-on olvad.

8.0 g (0,022 mól) tercier-butil-[2-(3- -benziloxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát és 100 ml trifluor-ecetsav-oldatát 20 °C-on félórán át keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etanolban oldjuk és 4 n metanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. Metanol-etanol elegyból történő átkristályositás után 139-142 °C-on olvadó N-(2-amino-etil)-3-benziloxi-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 5,7 g.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

2,25 g (0,0055 mól) tercier-butil-[2-(3- -klór-5-benziloxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 127-130 °C) kiindulva

1,6 g N-(2-amino-etil)-3-klór-5-benziloxi-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot (op.: 223--225 °C);

2.0 g (0,0049 mól) tercier-butil-{2-[3-(4- -klór-benziloxi)-piridin-2-karboxamido]-etil}-karbamátból kiindulva 1,5 g N-(2-amino-etil)-3-(4-klór-benziloxi)-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot (op.: 152-154 °C);

3,8 g (0,0099 mól) tercier-butil-{2-[3-(4- -metil-benziloxi)-piridin-2-karboxamido]-etil}-karbamátból (op.: 139-141 °C) kiindulva 3,15 g N-(2-amino-etil)-3-(4-metil-benziloxi)-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot (op.: 227--228 °C);

5.0 g (0,012 mól) tercíer-butil-[2-(3- -benziloxi-6-metil-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 145-150 °C) kiindulva

1,5 g N-(2-amino-etil)-3-benziloxi-6-raetil-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot (op.: 174- -175 °C)

állítunk elő.

6. példa

8,0 g (37,2 millimól) 3-fenoxi-2-piridin-karbonsavat a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon tercier-butil-(2-amino-etil)-karbamáttal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott maradékot (12 g) éterből átkristályositjuk. Fehér, 97- -98 °C-on olvadó kristályok alakjában tercier -butil-[2-(3-fenoxi- piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk.

8,7 g (24,3 millimól) tercier-butil-[2-(3- -fenoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot a 3. példa második bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A maradékot hidrokloriddá

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9