197309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etiléndiamin-monoamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

17

197309

18

alakítjuk és a kapott sót etanol-éter elegyból kétszer étkristélyosltjuk. Fehér, 180-186 °C-on olvadó kristályok alakjában 5,3 g N-(2- -amino-etil)-3-fenoxi-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált 3- -fenoxi-2-piridin-karbonavat 3-fenoxi-2-piridin-karbonitrilból n-butanolban kálium-hidroxiddal végzett elszappanositással állítjuk elő. Utóbbi nitril-vegyületet a 4 212 980 sz. US szabadalmi leírásban foglaltak szerint állítjuk eló, op.: 120-121 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből).

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

5.0 g (20 millimól) 3-(2-klór-fenoxi)-piridin-2-karbonsavból kiindulva tercier- butil-{2-[3-(2-klór-fenoxi)-piridin-2-karboxamidoJ-etil}-karbamáton (op.: 86-87 °C) keresztül

4,2 g N-(2-amino-etil)-3-(2-klór-fenoxi)-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot (1,3 mól, 117— -123 °C-on olvadó fehér kristályok);

5.0 g (20 millimól) 3-(3-klór-fenoxi)-piridin-2-karbonsavból kiindulva tercier-butil-{2-[3-(2-klór-fenoxi)-piridin-2-karboxamido]-etilj-karbamáton (op.: 86-87 °C) keresztül

3,6 g N-(2-araino-etil)-3-(3-klór-fenoxi)-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot (fehér kristályok, op.: 160-161 °C, alkoholból);

5.0 g (20 millimól) 3-(4-klór-fenoxi)-piridin-2-karbonsavból kiindulva tercier-butil~{2-[3-(4-klór-fenoxi)-piridin-2-karboxamido]-etilj-karbamáton (op.: 120-122 °C) keresztül

3,9 g. N-(2-amino-etil)-3-(4-klór-fenoxi)-piridin-2-kaboxaniid-hidrokloridot (1,8 mól, fehér kristályok, op.: 226-229 °C, alkoholból);

5.0 g (20,4 millimól) 3-(3-metoxi-fenoxi)--piridin-2-karbonsavból kiindulva tercier-butil-{2-[3-metoxi-fenoxi)-piridin-2-karboxamido]-etil)-karbamáton (op.: 81-82 °C) keresztül 3,8 g N-(2-amino-etil)-3-(3-metoxi-fenoxi)-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot (fehér kristályok, op.: 142-143 °C, alkohol és éter elegyéből)

állítunk eló.

A kiindulási anyagként felhasznált helyettesített 3-fenoxi-2-piridin-karbonsavakat a megfelelő 3-helyettesitett 3-fenoxi-2-piridin-karbonitrilekből n-butanolban kálium-hidroxiddal végzett elszappanositással állíthatjuk elő. A karbonitrilek előállítása a 4 212 980 sz. US szabadalmi leírásban foglaltak szerint történhet. Az alábbi kiindulási anyagokat állítjuk elő:

3- ( 2-klór-f enoxi)-piridin-2-karbonsav, op.: 122-123 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből);

3-(3-klór-fenoxi)-piridin-2-karbonsav, op.: 126-127 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből);

3-(4-klór-fenoxi)-piridin-2-karbonsav, op.: 136-137 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből);

3-(3-metoxi-fenoxi)-piridin-2-karbonsav, op.: 126 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéból).

7. példa

4.0 g (0,024 mól) 3-etoxi-2-piridin-karbonsav, 4,1 g (0,025 mól) l,l’-karbonil-diimidazol és 250 ml tetrahidrofurán oldatát 2 órán át 70 °C-on keverjük. Az oldathoz 4,1 g (0,025 mól) N-(tercier-butoxikarbonil)-etilén- diamin és 20 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet további 2 órán át 70 °C-on keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban forgóbepárlón térfogatának kb. egynegyedére bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és kloroformmal háromszor extraháljuk, a kloroformos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és teljesen bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 2-5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk és metilén-klorid/n-hexán elegyből kristályosltjuk. A kapott tercier-butil-[2-(3-etoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát 125-126 °C-on olvad.

5.1 g (0,016 mól) tercier-butil-[2-(3- -etoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát és 45 ml trifluor-ecetsav oldatát egy órán át 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és 6 n etanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá. A kapott N-(2-amino-etil)-3-etoxi-piridin-2-karboxamid-dihidroklorid etanol és dietil-éter elegyéből történő átkristályositás után 188-190 °C-on olvad. Kitermelés: 3,2 g.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

0,7 g (0,0024 mól) tercier-butil-[2-(3- -metoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 115 °C) 0,5 g N-(2-amino-etil)-3- -metoxi-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot (op.: 181-183 °C);

5,3 g (0,018 mól) tercier-butil-[2-(4-metoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 106-107 °C) 1,8 g N-(2-amino-etil)-4--metoxi-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot (op.: 209-211 °C);

1,7 g (11,1 millimól) 6-metoxi-2-piridinkarbonsavból kiindulva tercier-butil-[2-(6- metoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]karbamáton (op.. 104-105 °C) keresztül 1,8 g N-(2-amino-etil)-6-metoxi-piridin-2- karboxamid-hidrokloridot (fehér kristályok, op.: 124-125 °C, alkoholból) állítunk elő.

A kiindulási anyagként felhasznált 6- metoxi-2-piridin-karbonsavat Brown E.V. és Shamhu M.B. módszerével [J. Org. Chem. 36,

(14), 2002 (1971)] állítjuk eló, op.: 129-130 °C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

10