197309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etiléndiamin-monoamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 197309 8 fonil-etil)-karboxamidokat vagy N-(2-p-toluolszulfonil-etil)-karboxaraidokat stb. alkalmazhatunk. A b) eljárást önmagában ismert módon végezhetjük el. A (III) általános képletű vegyületet kb. -40 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, kívánt esetben oldószer (pl. dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid stb.) jelenlétében reagáltatjuk ammóniával. A reakciót célszerűen oldószer jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőfokon hajthatjuk végre. A találmányunk szerinti c) eljárás során a (IV) általános képletű vegyületben lévő R24 csoportot aminocsoporttá alakítjuk. Az eljárást önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Az adott módszert az R24 csoport jellegétől függően választjuk meg. Az aminocsoportok átalakítását célszerűen savas vagy bázikus hidrolízissel végezhetjük el. A savas hidrolízishez előnyösen ásványi savak oldatait (pl. sósavat, vizes hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat stb.) alkalmazhatunk és inert oldószeres közegben dolgozhatunk. Reakcióközegként pl. alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt), étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt) alkalmazhatunk. A bázikus hidrolízist vizes alkálifém-hidroxid-oldatokkal (pl. vizes nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) játszathatjuk le. Oldás közvetítőként inert szerves oldószerket (pl. a savas hidrolízis kapcsán a fentiekben felsorolt oldószereket) adhatunk hozzá. A savas és bázikus hidrolízist egyaránt szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen a reakcióelegy forráspontján vagy kevéssel alatta dolgozhatunk. Az R24 helyén lévő ftálimido-csoportot a savas vagy bázikus hidrolízis mellett kis szénatomszámú alkil-amin (pl. metil-amin vagy etil-amin) vizes oldatával történő aminolizissel is eltávolíthatjuk. Reakcióközegként szerves oldószereket (pl. kis szénatomszámú alkanolokat, mint pl. etanolt) alkalmazhatunk és előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A ftálimido-csoport aminocsoporttá történő átalakításának harmadik módja szerint a (IV) általános képletű vegyületet inert oldószerben (pl. etanol, etanol és kloroform elegye, tetrahidrofurán vagy vizes etanol) hidrazinnal reagáltatjuk. A reakciót kb. szobahőmérséklet és kb. 100 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen az oldószer forráspontján dolgozhatunk. A képződő terméket híg ásványi savval történő kirázással és a savas oldat meglúgosításával nyerjük ki. A tercier butoxi-karbonil-amino-csoportot célszerűen trifluor-ecetsaval vagy hangyasavval, inert oldószer jelenlétében vagy anélkül, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten alakíthatjuk aminocsoporttá. A triklór-etoxi-karbonil-amino-csoportot cinkkel vagy kadmiummal savas körülmények között alakithatju aminocsoporttá. A savas körülményeket célszerűen oly módon biztosíthatjuk, hogy a reakciót ecetsavban, további inert oldószer (pl. alkoholok, mint pl. metanol) jelenlétében vagy anélkül végezzük el. A benziloxi-karbonil-amino-csopotot önmagában ismert módon Bavas hidrolízissel - a fent ismertetett módon - vagy hidrogenolizissel alakíthatjuk aminocsoporttá. Az azidocsoportot ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel - pl. elemi hidrogénnel katalizátor (pl. palládium-szén, Raney-nikkel, platina-oxid stb.) - redukálhatjuk aminocsoporttá. A hexametilén-tetrammónium-csoport aminocsoporttá történő átalakítását önmagában ismert módon (pl. savas hidrolízissel) végezhetjük el. A kívánt eseben a fenil-metil-csoportot önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le. így pl. az (Ib) általános képletű vegyületet palládium jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezhetjük vagy inert olószer jelenlétében vagy anélkül szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen kb. 50 °C-on - trifluor-ecetsawal hidrolizálhatjuk. Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű karbonsavak illetve reakcióképes funkcionális származékaik ismertek vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő. A b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek szintén ismertek vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő. így pl. oly módon járhatunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes funkcionális származékát az a) eljárásnál megadott reakciókörülmények között etanol-aminnal reagáltatunk, majd a kapott N-(2- -hidroxi-etil)-karboxamidot önmagában ismert módon (pl. halogénezószerrel - mint pl. foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-oxi-kloriddal stb.; aril-szulfonil-halogeniddel, mint pl. tozil-kloriddal; vagy alkil-szulfonil-halogeniddel, mint pl. mezil-kloriddal történő kezeléssel) alakítjuk a kívánt (III) általános képletű vegyületté. A c) eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű vegyületek ugyancsak ismertek vagy önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő, ismert vegyületek készítésével analóg módon. így pl. oly módon járhatunk el, hogy (II) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes funkcionális származékát az a) eljárásnál megadott reakciókörülmények között valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol R24 a fenti jelentésű). Aç (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő. Más eljárás szerint az R24 helyén ftálimido-, azio- vagy hexametilén-tetrammónium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
