197309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etiléndiamin-monoamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 197309 26 tumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék tercier-butil-[2-(tiazol-2- karboxamido )—etil ]- karbamátból áll. 16,5 g (0,060 mól) tercier-butil-[2-tiazol-2-karboxamido)-etil]-karbamát és 50 ml trifluor-ecet8av oldatát félórán át 20 °C-on keverjük, majd forgóbepárlón szárazra pároljuk. A maradékot metanolban felvesszük és 6 n metanolos sósavval elegyítjük. Metanolos átkristályositás után 9,1 g 220 °C-on olvadó N-(2-amino-etil)-tiazol-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk. A fent ismertetett eljárással analóg módon 11,8 g (0,043 mól) tercier-butil-[2-tiazol-4-karboxamido)-etil]-karbamát (op.: 112--118 °C) kiindulva 6,7 g N-(2-amino-etil)-tiazol-4-karboxamid-dihidrokloridot (op.: 206--209 °C); 9,15 g (0,030 mól) tercier-butil-[2-(2--klór-tiazol-4-karboxamido)-etil]-karbamétból (op.: 127-129 °C) kiindulva 7,1 g N-(2-amino-etil)-2-klór-tiazol-4-karboxamid-hidrokloridot (op.: 158-160 °C); 7,0 g (0,034 mól) tercier-butil-[2-(5- -bróm-tiazol-4-karboxamido)-etil)-karbamátból (op.: 108-111 °C) kiindulva 7,8 g N-(2-amino-etil)-5-bróm-tiazol-4-karboxamid-hidrokloridot (op.: 281-283 °C); 8,7 g (0,022 mól) trcier-butil-[2-(5--bróm-2-klór-tiazol-4-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 142-144 °C) kiindulva 6,3 g N-(2-amino-etil)-5-bróm-2-klór-tiazol-4-karboxamid-hidrokloridot (op.: 222-225 °C) állitunk elő. 21. példa 1>4 g (0,011 mól) 5-metil-izoxazol-3-karbonsav, 1,8 g (0,011 mól) l,l’-karbonil-diimidazol és 10 ml tetrahidrofurán oldatát egy órán át 70 °C-on keverjük. Az oldathoz 1,8 g (0,011 mól) N-(tercier-butoxikarbonil)-etilén-diamin és 3,5 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük és további egy órán át 20 °C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón vákuumban térfogatának kb. egynegyedére bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformmos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és teljesen bepároljuk. A maradékot kloroform és n-hexán elegyéből kristályosítva tercier-butil-[2-(5-metil-izoxazol-3-karboxamido)-etil)-karbamátot kapunk. 2,6 g (0,010 mól) tercier-butil-[2-(5-metil-izoxazol-3-karboxamido)-etil]-karbamát és 14 ml trifuor-ecetsav oldatát félórán át 20 °C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón szárazra pároljuk. A maradékot metanolban felvesszük és 6 n metanolos sósavval elegyítjük. Metanol és dietil-éter elegyéből történő átkristályositás utár 208 °C-on olvadó N-(2-amino-etil)-5-metii-izoxazol-3- -karboxamido-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 1,4 g. 22. példa 10.0 g (81,23 mól) piridin-2-karbonsavat 150 ml toluolban szuszpendálunk és 17,7 g (244 millimól) tionil-klorid és 3 csepp dimetil-formamid elegyének hozzáadása után 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, toluolban hígítjuk és ismét szárazra pároljuk. A sötétzöld kristályok alakjában kapott pikolinsav-kloridot a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk. 15,4 ml (254 millimól) etanol-amint 30 ml dimetil-formamidban argon-atmoszférában előre bemérünk és 0-5 °C-ra hűtünk. Ezután 0- -10 °C-on 11,3 g (63,48 millimól) pikolinsav-klorid és 100 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd kovasavgélen kromatografáljuk és előbb metilén-kloriddal, majd 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában N-(2-hidroxi-etil)-piridin-2-karboxamidot kapunk. 3.0 g (18,0 millimól) N-(2-hidroxi-etil)-piridin-2-karboxamidot, 20 ml metilén-kloridot és 2,5 ml (17,9 millimól) trietil-amint gömblombikba előre bemérünk és 0-5 °C-ra hűtünk. Ezután erős hűtés közben 0-5 °C-on 1,4 ml (18 millimól) metánszulfonil-klorid és 30 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át 0- -5 °C-on keverjük, majd 0-5 °C-on 30 ml (0,44 mól) tömény (25%-os) ammóniához csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, 2 n sósavval extraháljuk és vízzel mossuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, tömény (28%-os) nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárga olajat további tisztítás céljából kovasavgélen kromatografáljuk és előbb etil-acetáttal, majd etil-acetát/alkohol eleggyel, végül alkohollal eluáljuk. A kapott N-(2-amino-etil)-piridin-2-karboxamid (0,2 g) vékonyréteg-kromatográfiás meghatározása szerint az 1. példában előállított vegyülettel azonos. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
