197306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(alfa-klór-metil-karbamát) előállítására
3 197306 4 A találmány tárgya eljárás az (I) képletú új 2,6-di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(oC-klór-metil-karbonát) előállítására. Az (I) képletű új vegyület fontos intermedier a 2,6-di(hidroxi-metil)-piridin-bisz-(N-metilkárbamát) (piridinolkarbamát) előállításánál. Az (I) képletű új vegyúletből a 2. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a piridinolkarbamátot. A piridinolkarbamát ismert, arteriosclerosis ellen használatos, valamint gyulladásgátló hatású szer. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyúlet ezenkívül intermedierként szolgál más gyógyhatású vegyületek, főként karbaminsav származékok előállításánál is. Az (I) képletű új vegyületre vonatkozóan irodalmi hivatkozást nem találtunk. A szerkezetileg legközelebb álló vegyület klóratomjai helyett metil-csoportokat hordoz. Ezt a 2,6-dihidroxi-metil-piridin-bisz(etil-kabonát) C,A. 66 75 911u, irodalmi helyen Írják le. Az (I) képletű új 2,6-di(hidroxi-metil)~piridin-bisz(cC-klórmetil-karbonát)-ot találmányunk szerint úgy állítjuk elő, hogy a (ÍI) képletű 2,6-bisz(hidroximelil)-piridint valamilyen vízzel nem elegyedő szerves poláros-aprotikus oldószerben, valamely bázikus anyag jelenlétében, 10 °C alatti hőmérsékleten a (III) képletű klórhangyasav-klórmetilészterrel reagáltatjuk. A (II) képletű 2.6-bisz(hidroximetil)-piridint például az alábbi irodalomban leírtak szerint állíthatjuk elő: 68-14 222 sz. japán szabadalmi leírás. A (III) képletű klórhangyasav-klórmetilésztert például az alábbi irodalomban leírtak szerint állítjuk elő: 3 241 568 sz. német nyilvánosságra hozatali irat. Vízzel nem elegyedő poláros-aprotikus oldószerként például acetonitrilt, dimetil-formsmidot, dioxánt, tetrahidrofpránt, etilacetátot, étereket, aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, előnyösen pedig halogénezett szénhidrogéneket, igy kloroformot, metilén-kloridot alkalmazhatunk. Bázikus anyagként szerves bázisokat, igy trietil-amint, trimetil-amint, metil-raorfolint, piridint, előnyösen piridint használhatunk. A (II) és (III) képletű vegyületek reakcióját körülbelül -30 °C és +10 °C közötti, előnyösen -5 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót az alábbiakban ismertetjük részletesen. A (II) képletű 2,6-bisz(hidraximetil)-piridinre számítva legalább 2 mólnyi mennyiségben vett (III) képletű klórhangyasav-klórmetilésztert feloldjuk a kívánt oldószerben, előnyösen kloroformban, és ehhez adjuk 10 °C alatti, előnyösen körülbelül -5 °C hőmérsékleten, keverés közben a szerves bázisnak, előnyösen piridinnek - a (III) képletű vegyülettel azonos moláris mennyiségű - fenti oldószerben készült oldatát. A keletkezett szuszpenziót körülbelül 20 percig keverjük, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék. Ugyanezen a hőmérsékleten adjuk a reakoióelegyhez a (II) képletű 2,6- bisz(hidroxi-metil)-piridint olyan ütemben, hogy a hőmérséklet továbbra se emelkedjék körülbelül -5 °C fölé. Az elegyet körülbelül 20 percig keverjük, ezalatt a szuszpenzió barna oldattá alakul ét. A reakcióelegy vizes mosása és oldószer-mentesítése után gyakorlatilag tiszta anyagot kapunk, amelynek 2,6- -di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(ot-klórmetil-karbonát) tartalma 95-97%. A vizes mosás és oldószermentesités után kapott anyagot tisztítás nélkül is felhasználhatjuk, vagy kívánt esetben szilikagél oszlopon vagy más adszorpcióra alkalmas anyagon, például műgyantán való kromatografálsssal tisztíthatjuk. A kapott termék fizikai adatait 3% OV-210 oszlopon 210 °C hőmérsékleten történő gázkromatográfiás méréssel kaptuk. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 2,6-Di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(oC-klórmetil-karbonát) előállítása 13,0 g (0,1 mól) klórhangyasav-klórmetilésztert 40 ml kloroformban feloldunk, majd körülbelül -5 °C hőmérsékleten 8 ml (0,1 mól) piridin 40 ml kloroformban készült oldatát adjuk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék a körülbelüli -5 °C fölé. Szuszpenzió keletkezik, amely egyre sűrűsödik. A beadagolás befejeztével a reakcióelegyet körülbelül -5 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 5,6 g (0,04 mól) 2,6-bisz(hidroximetil)-piridint adunk az elegyhez több részletben, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék. A beadagoláskor az elegy erősen hígul, majd körülbelül 20 perces keverés után barna színű oldatot kapunk. A keverés befejeztével 120 ml vizet adunk az elegyhez erős keverés közben. Ezután a vizes fázist elválasztjuk a szerves fázistól és kétszer 40 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesitett kloroformos fázisokat 20 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szárítás után az oldószert ledesztilláljuk és a kapott maradékot vákuumban oldószermentesitjük. Ekkor 13,2 g mézszerű, jellemző, enyhén csípős szagú olajat kapunk, amely a gázkromatográfiás mérések alapján 96% 2,6- -di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(eC-klórmetil-karbonát)-ot tartalmaz. Termelés (2,6-bisz(hidroximetil)-piridinre számolva): 98%. Elemi klór analízis: számított Cl%: 21,39% talált: Cl%: 21,19% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
