197304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluórtartalmú 1,4-dihidro-piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

197304

8

irodalomból ismertek vagy ismert eljárásokkal elóállithatók (G. Jones: The Knoevenagel Condensation! Org. Reactions. XV, kötet, 204 /1969/).

Előnyösen alkalmazható ilidén-ű-ketoészterek:

2’-nitro-benzilidén-acetecetsav-etilészter,

3’-nitro-benzilidén-acetecetsav-n-butilészter,

3’-nitro-benzilidén-acetecetsav-izobutílészter,

3’-nitro-benzilidén-acetecetsav-ciklopentilészter,

2\3,-diklór-benzilidén-acetecetsavbenzilészter,

2,-klór-benzilidén-acetecetsav-(2-raetoxi-etil)-észter,

3’-klór-benzilidén-acetecetsav-(2-propoxi-etil)-észter,

2’-klór-benzilidén-acetecetsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észter,

2’-trifluor-metil-benzilidén-acetecetsav-(2-ciano-etil)-észter,

3’-nitro-benzilidén-acetecetsav-(2-N-benzil-N-metil-amino-etil)-észter,

3’-nitro-benzilidén-acetecetsav-(2-/3-piridil/-etil)-észter,

3’-nítro-benzilidén-propionil-ecetsav-propilészter,

4-acetoxi-2-(3’-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilászter,

4-(2-ftálimido-etoxi)-2-(2’-klór-benzilidén)-acetecetsav-etilészter,

3’-nitro-benzilidén-acetecetsav-(2-perfluor-butil-etil)-észter,

3’-klór-benzilidén-acetecetsav-(2-perfluor-hexil-etil)-észter,

2'-nitro-benzilidé n-ace tecetsav- ( 3- perf luor-hexil-propil)-észter,

2’-trifuor-metil-benzilidén-acetecetsav-perfluor-hexil-metil-észter,

2’,3’-diklór-benzilidén-acetecetsav-(2-perfluor-butil-etil)-észter,

2’-klór-3’-nitro-benzilidén-acetecetsav-(3--perfluor-hexil-propilj-észter,

oC-acetil-fl- ( piridil-3 )-akrilsav-per fluor- hexil-metilészter,

oC-acetil-/3-(benzoxadiazolil-4)-akrilsav-(2-perfluor-butil-etil)-észter.

A kiindulási anyagként alkalmazott (III), illetve (VII) általános képletű enamino-karbonsav-észterek az irodalomból ismertek vagy ismert eljárásokkal elóállithatók (például A. C. Cope: J. Am. Chem. Soc., 67, 1017 /1945/).

Előnyösen alkalmazható enaraino-karbonsav-észterek:

3-amino-krotonsav-metilészter,

3-amino-krotonsav-butilészter,

3-amino-krotonsav-heptilészter,

3-amino-krotonsav-izopropilészter,

3-amino-krotonsav-pentilészter,

3-amino-krotonsav-ciklopentilészter,

3-amino~krotonsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észter,

3-araino-krotonsav-(2-cíano-etil)-észter,

3-amino-krotonsav-(2-acetoxi-etil)-észter,

3-amino-krotonsav-(2-propoxi-etil)-észter, 3-ami no-kro tonsav-( 2-f enoxi-etil )-észter, 3-amino-krotonsav-benzilészter,

3-ami no-krotonsav-(2-dimetil-amino-etil)-észter,

3-ami no-krotonsa v-(2-/N-benzil-N-me til/-amino-etil)-észter,

3-araino-krotonsav-(9,9,9-trifluor-nonil)-észter,

3-am;no-kro tonsav-(3-per fluor-hexil-propil)-észter,

3-amino-krotonsav-perfluor-hexil-metil-észter,

3-amino-krotonsav-(2-perfluor-butil-etil)-észter.

Higítószerként bármely inert szerves oldószer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az alkoholok, Így etanol, metanol, izopropanol, az éterek, így dioxán, dietiléter, tetrahidrofurán, glikol-monometiléter, glikol-dimetiléter, valamint jégecet, dimetil-formamid, dimeúl-szulfoxid, acetonitril, piridin és hexametil-foszforsav-triamid.

A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 20-150 °C közötti, előnyösen 20-100 °C közötti hőmérsékleten, elsősorban az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk.

Az átalakítás megvalósítható légköri nyomáson, de alkalmazhatunk ennél nagyobb nyomást is. Általában légköri nyomáson dolgozunk.

Az eljárás megvalósításához 1 mól (II), illetve (VI) általános képletű ilidén-0-ketoésztert 1 mól (III), illetve (VII) általános képletű enamino-karbonsav-észterrel reagáltatunk megfelelő oldószerben. A végtermék izolálását és tisztítását előnyösen úgy végezzük, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és az adott esetben csak jeges hűtés közben kristályosodó maradékot megfelelő oldószerben átkristályositjuk.

A c) eljárás során racém vagy enantiomer tiszta (X) vagy (XI) általános képletű

1.4- dihidro-piridin-monokarbonsavakat. (XII), illetve (XIII) általános képletű alkohollal észterezünk.

A kiindulási anyagként alkalmazott racém vagy enantiomer tiszta (X) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-monokarbonsavak az irodalomból ismertek vagy ismert eljárásokkal elóállithatók (például 2 921 429 számú NSZK-beli kózrebocsátási irat, T. Shibanuma,

M. Iwanami, K. Okuda, T. Takenaka és M. Murakami: Chem. Pharm. Bull. 28, 2809 /1980/).

Előnyösen alkalmazható 1,4-dihidro-piridin-monokarbonsavak a következők:

1.4- iihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-monometilészter,

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-( 3-nitro- fenil)-piridin- 3,5-dikarbonsav-monoizopropilészter,

1.4- iihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenilh-piridin-3,5-dikarbonsav-monoizobutilészter,

1.4- iihidro-2,6-dimetil-4-(2-klór-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-monometilészter,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5