197304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluórtartalmú 1,4-dihidro-piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
g 197304 10 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-monometilészter, 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2-trifluor-metil-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-monoetilészter, 1.4- dihidro-2,6- diraetil-4- (2,1,3- benzoxadiazolil-4)-piridin-3,5-dikarbonsav-monoizopropilészter, 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-mono(2-perfluor-butil-etil)-észter, 1.4- dihidro-2,6- dimetil-4-( 3-nitro-f enil)- piridin-3,5-dikarbonsav-mono(2-perfluor-hexil-etll)-è8zter, 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-mono(3-perfluor-hexil-propil)-èazter, 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-mono(9,9,9-trifluor-nonil)-észter. A kiindulási anyagként alkalmazható alkoholok az irodalomból ismertek vagy ismert eljárásokkal elóállithatók (N. O. Brace, L.W. Marshall, C.J. Pinson és G. van Wingerden: J. Org. Chem., 49, 2361 /1984/). Előnyösen alkalmazhazó alkoholok: metanol, etanol, butanol, izopropanol, benzil-alkohol, 2-metoxi-etanol, 2-dimetil-amino-etanol, 2-(N-benzil-N-metil)-amino-etanol, 2-perfluor-butil-etanol, perfluor-hexil-metanol, 3- -perfluor-hexil-propanol, 9,9,9-trifluor-nonanol. Az eljárás megvalósítása eltér a karbonsavak irodalomból ismert észterezésétól. Ennek során a karbonsavat először aktiv formába hozzuk, például savkloriddá vagy imidazoliddá alakítjuk, amelyet vagy izolálunk és egy második reakciólépésben átalakítunk, vagy amelyet in situ közvetlenül az (I) általános képletű vegyületté alkanolizálunk. Aktíválószerként előnyösen alkalmazhatók a szervetlen halogenidek, igy tionil-klorid, foszfor-triklorid vagy foszfor-pentaklorid, valamint karbonil-diimidazol, karbodíimidek, igy diciklohexil-karbodiimid, vagy 1-ciklohexil-3-[2-(N-metil-morfolino)-etil]karbodiimid-p-toluolszulfonát, N-hidroxi-ftálimid, N-hidroxi-benzoltriazol diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Természetesen az 1,4-dihidro-piridin-monokarbonsavak sóvá is alakíthatók, amelyeket (XIV), illetve (XV) általános képletű vegyületekkel, a képletekben Y jelentése nukleotag csoport, például jódatom vagy tozilátcsoport, (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók. Hígitószerként bármely inert szerves oldószer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, igy dioxán, tetrahidrofurán, glikol-monometiléter, glikol-dimetiléter, vagy halogénezett szénhidrogének, igy diklór-metán, vagy triklór-metán, továbbá dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril, piridin és hexametil-foszforsav-triamid. Ha az 1,4-dihidro-piridin-monokarbonsav aktivált származékát izoláljuk, hígítószerként alkalmazhatók a (XII), illetve (XIII) általános képletű alkoholok is. Az alkanolizist célszerűen katalitikus vagy moláris mennyiségű bázikus segédanyag hozzáadásával gyorsítjuk. A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 20-150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontján dolgozunk. Az eljárás megvalósítható légköri nyomáson vagy ennél magasabb nyomáson is. Általában légköri nyomáson dolgozunk. Az R3 vagy Rs helyén ciano-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához előnyösen az R3 vagy Rs helyén 1-2 szénatomos dialkoxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket savasan hidrolizálunk. A kapott formilvegyületet hidroxil-aminnal reagáltatjuk és a keletkező oximot dehidratáljuk, például ecetsavanhidrid és jégecet elegyében történő melegítéssel. Az R3 vagy R5 helyén hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a megfelelő acetoxi-származékot savas vagy lúgos körülmények között hidrolizáljuk. Az R3 vagy R5 helyén aminocsoporttal vagy amino-alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a megfelelő ftálimido-, illetve ftálimido-alkoxi-származékot önmagában ismert módon hidrazinnal reagáltatjuk. A megadott eljárásváltozatok csak tájékoztató jellegűek, az (I) általános képletű vegyületek előállítása nem korlátozódik ezekre az eljárásokra. Az (I) általános képletű hatóanyagok széles és sokoldalú farmakológiai hatás-spektrummal rendelkeznek. Állatkísérletek segítségével a következő fő hatások mutathatók ki: 1. Parenterális, orális vagy perlinguális adagolással a vegyületek jelentős és hosszantartó koszorúér tágítóhatást mutatnak. A koszorúér edényekre gyakorolt hatás nitritszerű szívtehermentesítő hatással társul. A hatóanyagok tehát energiatakarékos módon befolyásolják a szív anyagcseréjét. 2. Csökkentik a szív ingerképző és ingervezető rendszerének ingerlehetőségét, és így terápiás dózisban remegés elleni hatást fejtenek ki. 3. A hatóanyagok erőteljesen csökkentik a simaizomzat edényeinek tónusát. Ez az edényspazmolitikus hatás kiterjed a teljes edényrendszerre, vagy bizonyos esetekben, többé-kevésbé adott edényszakaszokra korlátozódik. 4. A hatóanyagok hosszantartóan csökkentik a normál és hipertóniás állatok vérnyomását és igy antihipertenziós szerként alkalmazhatók. 5 10 15 20 25 "30 35 40 45 50 55 60 65 6
