197304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluórtartalmú 1,4-dihidro-piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 197304 6 csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, a megfelelő acil-oxi-származékokat savasan vagy lúgosán hidrolizáljuk, vagy iii) az R3 vagy R5 helyén amino-alkil-cso portot vagy amino-alkoxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, a megfelelő ftálimido-vegyületet vagy a ftálimido-alkoxi-vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk. Ha optikailag aktív enantiomer-tiszta (X) , illetve (XI) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-monokarbonsavakat alkalmazunk, amelyekben a dihidro-piridin-gyűrű mindenkori C4-szénatomja az egyedüli kiralitáscentrum, úgy akirális (XII), illetve (XIII) általános képletű alkohollal történő észterezéssel optikailag aktiv enantiomertiszta (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek akirális szubsztituenseket tartalmaznak, abban az esetben, ha a végtermékben az észter-csoportok különbözőek. Természetesen, ezen az úton megfelelő optikailag aktiv (X), illetve (XI) általános képletű kiindulási savak, és (XII) , illetve (XIII) általános képletű alkohol komponensek kiválasztásával további (egységes konfigurációjú) kiralitáscentrumokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek is előállíthatok. Az új hatóanyagok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Erős és hosszantartó hatást fejtenek ki a keringési rendszerekre, ezért felhasználhatók antihipertenziós szerként, vazodilataciós szerként, cerebrális szerként, valamint koronáriás szerként is és így ezek a hatóanyagok a farmakológia gazdagodását jelentik. Különösen jelentős erős és hosszantartó vérnyomáscsökkentő hatásuk. Az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően a találmány szerinti eljárások az A-D reakcióvázlatokkal szemléltethetők. Előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése 2- és/vagy 3-helyzetben nitrocsoporttal, halogénatoramal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 3-piridilcsoport vagy benzoxadiazolilcsoport, R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3- -6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkilrészében 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos fenoxi-alkil-csoport, • alkilrészében 1-4 szénatomos ciano-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-al-kil-cBoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos N-fenilalkil-N-alkil-amino-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos pírídíI-alkíl-c8oport vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos w-alkoxi-w-fenil-alkil-csoport, R3 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy R3 és Rs egyike 1-4 szénatomos alikilcsoportot és a másik acetoxicsoporttal, dimetoxic8oporttal, hidroxilcsoporttal, ftalimidocsoporttal, 1-4 szénatomos amino-alkoxi-csoporttal vagy ftálimido-alkoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos morfolino-alkil-csoport, Rs jelentése hidrogénatom, n értéke 1-8, R7 és R8 jelentése fluoratom, ni értéke 0-8, X jelentése egyszeres kötés vagy -N(CH3>- 02S-csoport. Külön kiemeljük azokat a racém és enantiomer-tiszta (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Pl jelentése 2- és/vagy 3-helyzetben nitrocsoporttal, klóratommal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 3-piridilcsoport vagy benzoxadiazolilcsoport, R2 jelentése 1-7 szánatomos alkilcsoport, 3- -6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkilrészében 1-4 ^ szénatomos fenil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos fenoxi-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatoraos ciano-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos N-fenílalkil-N-alkil-amino-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos piridil-alkil-csoport vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos w-alkoxi-w-fenil-alkil-csoport, R3 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy R3 és R5 egyike 1-4 szénatomos alkilcsoportot és a másik acetoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, ftálimidocsoporttal, ftálimido-etoxi-csoporttal vagy amino-etoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R4 jelentése hidrogénatom vagy morfolino-etil-csoport, Rs jelentése hidrogénatom, R7 és Rs jelentése fluoratom, n értéke 1-8 és m értéke 0-8, X jeletése egyszeres kötés vagy -NÍCHa)- 02S-csoport. Az a) és b) eljárás során (II), illetve (VI) általános képletű ilidén-fl-ketoésztert (III), illetve (VII) általános képletű enamino-karbonsav-észterrel reagáltatunk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II), illetve (VI) általános képletű ilidén-0-ketoészterek az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
