197304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluórtartalmú 1,4-dihidro-piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 197304 4 A találmány tárgya eljárás fluortartalmú 1,4-dihidro-piridinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert, hogy l,4-dihidro-2,6-dimetil-4- -fenil-piridin-3,5-dikarbonsav-etilészter előállítható, ha 2-benzilidén-acetecetsav-etilésztert fi-amino-krotonsav-etilészterrel vagy acetecetsav-etilészterrel és ammóniával reagáltatnak. (Lásd E. Knoevenagel: Bér. dtsch. Chem. Ges. 31, 743 (1898) cimú irodalmi helyet.) Ismert továbbá, hogy bizonyos 1,4-dihidro-piridin-származékok értékes farmakológiái hatással rendelkeznek (P. Bossert, W. Vater: Naturwissenschaften, 58, 578 /1971/). Ismert továbbá az is, hogy hasonló vegyületek koronár hatású, antihipertenziós hatású és perifériás átvérzést befolyásoló hatású szerként alkalmazhatók (28 41 667 és 32 08 628 számú NSZK-beli közrebocsátási irat.) Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok, a képletben Rl jelentése 2- és/vagy 3-helyzetben nitrocsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 3-piridilcsoport vagy benzoxadiazolilcsoport, R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3--6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkil_részben 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos fenoxi-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos ciano-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-alkil-csoport, alkilrészeiben 1- -4 szénatomos N-fenil-alkil-N-alkil-araino-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos piridil-alkil-csoport vagy alkilrészeiben 1-4 szénatoraos w-alkoxi-v-feníl-alkil-csoport, R3 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy R3 és R5 egyike 1-4 szénatomos alkilcsoportot és a másik 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, alkilrészeiben 1-4 szénatomoa dialkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos amino-alkoxi-csoporttal, ftálimidocsoporttal vagy alkilrészében 1-4 szénatomos ftálimido-alkoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy cíanocsoportot jelent, R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilrészében 1-4 szénatomos morfolino-alkil-csoport, R6 jelentése hidrogénatom, n értéke 1-8, R7 és R8 jelentése fluoratom, m értéke 0-8, X jelentése egyszeres kötés vagy 1-4 szónatomos -N(alkil)-02S-csoport, értékes farmakológiai hatással rendelkeznek. A szubsztituensek fajtájától függően az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer formában is előfordulhatnak, amelyek tűkőrképi szimmetriát (enantiomerek) vagy ettől eltérő szimmetriát (diasztereomerek) mutatnak. A találmány oltalmi körébe esnek az egyes antipódok, a racém formák, valamint a diasztereomer elegyek. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása több eljárással megvalósítható, amelyek lényegében az ismert Hantzsch-féle 1,4- -dihidro-piridin-szintézisen alapulnak. Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rl, R2, R4, R®, R7, R8, n, m és X jelentése a fenti és R3 és Rs jelentése alkilcsoport vagy cikloalkilcsoport vagy R3 és R5 egyike alkilcsoport és a másik alkanoil-oxi-csoporttal, dialkoxicsoporttal, ftálimidocsoporttal vagy ftálimido-alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, elóéllíthatók oly módon, hogy a) (II) általános képletű ilidén-0-këtoésztert, a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti (III) általános képletű enamino-karbonsav-észterrel reagáltatunk, a képletben R4, R5, R®, R7, R8, X, n és m jelentése a fenti, adott esetben inert szerves oldószer jelenlétében vagy b) (VI) általános képletű ilidén-/3-ketoésztert, a képletben R1, R5, R®, R7, R8, X, n és m jelentése a fenti, (VII) általános képletű enamino-karbonsav-észterrel reagáltatunk a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fenti, adott esetben inert szerves oldószer jelenlétében, vagy c) (X), illetve (XI) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-monokarbonsavat, a képletben R1, R2, R3, R4, R®, R®, R7, R8, X, n és m jelentése a fenti, (XII), illetve (XIII) általános képletű alkohollal észterezúnk, a képletben R2, R®, R7, R8, X, n és m jelentése a fenti, (például savkloridon vagy imidazolidon keresztül vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében), majd az a)-c) eljárással előállított dihidro-piridin-származékokat kívánt esetben tovább reagáltatjuk, í) az R3 vagy R5 helyén dialkoxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületeket savasan hidrolizáljuk, a kapott formilvegyületet ezt követően hidroxil-aminnal reagáltatjuk és a keletkező oximot dehidratálással a megfelelő nitril vegyúletté alakítjuk, vagy ii) az R3 vagy R5 helyén hidroxi-alkil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
