197302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-prosztatién-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 197302 14 (XXI) általános képletû alkohollá redukálhatjuk alkalmas redukálószerrel, például fémhidriddel, így litium-aluminium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel stb. A kapott (XXI) általános képletű alkoholt olyan funkciós csoportot tartalmazó vegyületté alakíthatjuk, amely jó kilépő csoport, majd alkálifém-cianiddal kezeljük. Végül egy erős bázissal mind a nitrilt, mind a 9-es szénatomhoz kapcsolódó R2 csoportot hidrolizáljuk. A (XXI) általános képletű alkohol hidroxilcsoportját kilépő csoportként halogénatommá, igy bróm- vagy klóratommá, szulfonilészterré stb. alakíthatjuk. A (XXI) általános képletű alkohol sokféle, önmagában ismert módszerrel alakíthatjuk a megfelelő halogeniddé, amelyet azután cianidokkal, például alkálifém-cianiddal, mint nátrium- vagy káliumcianiddal reagáltatunk. A kapott (VI) általános képletű nitrilt egy olyan erős bázissal hidrolizáljuk, amely a bázisra érzékeny R2 étercsoport hidrolízisére is szolgál. Úgy is eljárhatunk, hogy a (XXI) általános képletű alkoholt alkil- vagy aralkil-szulfonil-észtert képező reagenssel reagáltatjuk a nitril szintézise során. Ilyen reagens előnyösen a metán-szulfonil-klorid, p-toluol-szulfonil-klorid vagy valamilyen hasonló szulfonil-halogenid. A szulfonilésztert egy alkálifémcianiddal, előnyösen nátrium- vagy káliumcianiddal alakítjuk a nitrillé, amelyet azután erős bázissal kezelünk, és ekkor a karbonsav képződésével egyidejűleg az R2 csoport is hidrolizál. Egy másik alternatíva az, hogy az (V) általános képletű karbonsavésztert aldehiddé redukáljuk, Wittig-reakciót végzünk, majd hidrolízis után a kapott, megnövelt szénatomszámú aldehidet oxidáljuk, és a képződő karbonsav R2 csoportját bázissal eltávolítjuk. Ennél az eljárásváltozatnál az (V) általános képletű karbonsavésztert a megfelelő alkohollá redukáljuk, majd ez utóbbit aldehiddé oxidáljuk. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy a karbonsavésztert közvetlenül az aldehiddé redukáljuk diizobutil-alumínium-hidrid alkalmazásával, alacsony hőmérsékleten, például -70 °C-on. A képződő aldehidet a (fenil)3P =CH0CH3 képletű foszfor-iliddel, majd higany (II)-acetáttal és káliumjodiddal kezelhetjük, és igy a (III) általános képletű, megnövelt szénláncot tartalmazó aldehidet kapjuk. A (III) általános képletű aldehidet enyhe oxidálószerrel, például valamelyik fentebb ismertetett oxidálószerrel alakítjuk a védócsoportot tartalmazó karbonsavvá. Ez utóbbit erős bázis híg oldatával kezeljük az R2 csoport hidrolízise céljából. A bázissal végzett hidrolízis reakciókörülményeit a későbbiek során ismertetjük részletesen. Egy harmadik alternatíva az Arndt-Eistert-szintézis. Például az (V) általános képletű karbonsavésztert oxalilkloriddal vagy tionilkloriddal alakítjuk savhalogeniddé (savkloriddá), majd ezt diazometánnal kezelve diazoketonná alakítjuk. A diazoketont ezüstoxid és viz alkalmazásával átrendeződési reakciónak vetjük alá, és igy meghosszabbított láncú karbonsavat kapunk, amelynek az R2 csoportját bázissal hidrolizáljuk. igy a (IV) általános képletű vegyülethez jutunk. Az (V) általános képletű karbonsavész-, tért előnyösen úgy alakítjuk át a meghoszszabbitott szénláncot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületté, hogy először az (V) általános képletű karbonsavésztert a megfelelő alkohollá redukáljuk, a kapott (XXI) általános képletű alkoholt a (XIII) általános képletű szulfonilészterré alakítjuk, majd alkálifémcianiddal kezeljük, és a kapott (VI) általános képletű nitrilt bázissal karbonsavvá hidrolizáljuk, miközben a bázisra érzékeny R2 étercsoportot is hidrolizáljuk. Ennél az előnyős eljárásváltozatnál az (V) általános képletű karbonsavésztert fémhidriddel redukáljuk vízmentes körülmények között, célszerűen közömbös atmoszférában. Vízmentes aprotikus poláros oldószert, például abszolút dietilétert vízmentes és közömbös atmoszférába viszünk be, redukálószert, például fémhidridet, igy litium-aluminium-hidridet (LAH) adunk hozzá 2,2-4 mólekvivalens mennyiségben, majd pedig hozzáadjuk az (V) általános képletű karbonsavésztert. Előnyös, ha a reakciókomponenseket alacsonyabb hőmérsékleten, 0-15 °C-on keverjük össze, majd az oldatot 10-30 percig illetve addig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, amig a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését nem jelzi. A redukció befejeződése után a reakcióelegyet ismét 0-15 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le, és a redukálószer feleslegét karbonilcsoportot tartalamzó vegyülettel, például acetonnal vagy etilacetáttal reagáltatjuk, mérsékelve ezáltal az ezt követő teljes elbontást. A teljes elbontást vizes komplexképp zó szer, például kálium-nátrium-tartarát vagy egy hasonló, alurainiumkomplexet képező só hozzáadásával végezzük. A (VI) általános képletű nitril előálitása céljából a fentiek szerint készített (XXI) általános képletű alkoholt először alkil- vagy aralkil-szulfonil-észterré, például metán-szulfonil-észter- vagy p-touol-szulfonil-észter-származékká alakítjuk. A vízmentes poláros szerves oldószerben, például halogénezett alkánban, igy diklórmetánban, diklóretánban stb. oldott (XXI) általános képletű alkoholt lombikba töltjük egy vízmentes trialkilaminnal, például trietilaminnal együtt. A lombikot vízmentesen nitrogéngázzal átőblitjük, és a reakcióelegyet -40 és 25 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Keverés közben hozzáadjuk a vízmentes szerves oldószerben oldott szulfonilészterképző reagenst, például metán-szulfonil-kloridot, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -40 és -20 °C között, előnyösen -30 és -20 °C között tartjuk. Az észterképző reagenst mintegy kétszeres felesleg-5 .10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
