197302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-prosztatién-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 197302 16 ben alkalmazzuk. A szulfonilészterképzó reagens hozzáadásának befejezése után, mintegy 15-30 perc múlva, a reakcióelegyet addig keverjük -30 és -10 °C közötti hőmérsékleten, amig a reakció teljesen le nem játszódik. 5 Ezt vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetjük. A reakció befejeződése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és további trialkilamint adunk hozzá a szerves oldószerben előzetesen oldva. Ezután erőteljes keverés 10 'közben hozzáadjuk nátrium-hidrogénkarbonát vagy egy hasoló bázis vizes oldatát az észterképző reagens feleslegének elbontására. A (VI) általános képletű nitrilt alkálifémcianiddal, célszerűen káliumcianiddal állít- 15 juk elő. A reagáltatást poláros oldószerben, például dimetil-szulfoxidban végezzük, közömbös atmoszférában, 50-120 °C közötti hőmérsékleten, legfeljebb 1 órán át. Előnyösen vízmentes közegben dolgozunk. 20 A körülbelül 5-8 ekvivalens mennyiségben vett fémcianidot először bemérjük a lombikba, közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt. Hozzáadjuk az oldószert, és a lombikot előzetesen 75-80 °C hőmérsékletre 25 melegített fürdőbe helyezzük. Ezután hozzáadjuk az oldószerben oldott közbenső terméket. A reakcióelegy keverését és melegítését általában legfeljebb 2 órán át, előnyösen 1 órán át folytatjuk, illetve addig, amig a re- 30 akció be nem fejeződik, amint azt vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetjük. £ kapott (VI) általános képletű nitril hidrolízisével a (IV) általános képletű kar- 35 bonsavsót kapjuk, amelyből savas kezeléssel szabadíthatjuk fel a karbonsavat. A hidrolízis folyamán egyidejűleg a 9-es szénatomhoz kapcsolódó, bázisra érzékeny éter is elbomlik és kialakul a hidroxilcsoport. Ezeket a hidro- 40 liziseket erős bázis, például alkálifémhidroxid, Így litiumhidroxid, nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb. híg oldatával végezzük. Hig oldatnak azt tekintjük, amelynek a koncentrációja 0,05-2 m, előnyösen 0,5 ra körüli. 45 Alkalmas oldószer például a 2-metoxi-etanol vagy egy hasonló, vízzel elegyedő, poláros oldószer. Előnyösen közömbös atmoszférát tartunk fenn. A hidrolíziseket általában úgy végezzük, hogy az elegyet visszafolyató hűtő 50 alatt forraljuk legfeljebb 72 órán át. A hidrolízisek során előnyösen úgy járunk el, hogy a lombikba betöltjük az oldószert és a (VI) általános képletű vegyületet, hozzáadjuk az előzetesen vízben oldott bá- 55 zist, majd nitrogéngázzal átöblitjük a rendszert. Az elegyet ezután mintegy 60 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött reakcióelegyet a (IV) általános képletű sóból felszabadítható 9-hidroxi-l-karbonsav elkülő- 60 nitése előtt semlegesítjük. A (IV) általános képletű sóból felszabaduló és a (XIV) általános képletű karbonsavakat hasonló módon észterezzük, amint azt a (XIX) általános képletű karbonsavnál kifejtettük. A 9-es szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport oxidációját egy enyhe oxidálószerrel végezzük; ilyen oxidálószereket a (X) általános képletű vegyület oxidálásával kapcsolatban fentebb ismertettünk. Az oxidálószer előnyösen krómtrioxid, amelyet 4,5-10 mólekvivalens mennyiségben használunk és 3,5-dimetil-pirazol vagy Collins-reagens (krómtrioxid és piridin). A reakciót közömbös atmoszférában, poláros, aprotikus oldószerben vitelezzük ki. A reagenseket alacsony hőmérsékleten, -30 és -10 °C között adjuk hozzá az oldószerhez keverés közben. Az oxidálni kívánt 9-hidroxil-vegyületet ezután további oldószerben adjuk hozzá az elegyhez, miközben fenntartjuk ezt az alacsony hőmérsékletet. A reakció további részében, rendszerint 1-2 órán át szintén ezen a hőmérsékleten dolgozunk. Az oxidációt előnyösen diklórmetánban végezzük, nitrogén atmoszférában, körülbelül 1 órán át. A 11-es és 15-ös szénatomhoz kapcsolódó védőcsoportokat savval, például 1-6 szénatomos alkánkarbonsawal vagy hidrogénhalogeniddel hidrolizáljuk. Ecetsav alkalmazása esetén a szokásos módon járhatunk el. Például a szokásos hidrolízisnél ecetsavat és egy poláros oldószert, például tetrahidrofuránt használunk. Az alkilésztert, a jégecetet, a vizet és a szerves oldószert nitrogén alatt elegyítjük lombikban, majd legfeljebb 16 órán át, előnyösen 12 órán át hevítjük alacsony hőmérsékleten, 20- -60 °C-on előnyösen 40 °C-on. A reakcióközeg előnyösen 85-95 vegyes* mennyiségű 20- -60 vegyes*-os vizes jégecetből és 5-15 vegyes* szerves oldószerből áll. Különösen előnyösen a reakcióközeg 60 vegyes* vizet, 30 vegyes* ecetsavat és 10 vegyes* tetrahidrofuránt tartalmaz. Az étercsoportok hidrolízisét hidrogénhalogeniddel is végezhetjük, előnyösen viz, vízzel nem elegyedő szerves oldószer és egy olyan mentesítő anyag jelenlétében, amely reakcióba lép a szabaddá vált, a hidroxilcsoportokat blokkoló csoportokkal. A reakciót -40 és 50 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki, körülbelül 5 perc és 4 óra közötti ideig. Ennél az eljárásváltozatnál a hidrogénhalogenid vizes oldatát vízzel nem elegyedő oldószerrel keverjük, amelyben előzetesen oldottuk a közbenső terméket. A hidrogénhalogenid hidrogénfluorid, sósav, hidrogénbromid vagy hidrogénjodid. A sav kis feleslegben van jelen, például legalább 2,05 mólekvivalens mennyiségben, jóllehet a reakciót nagy savfelesleg, akár 10 mólekvivalens jelenlétében is kivitelezhetjük. Előnyösen 2,05-3 mólekvivalens mennyiségű, célszerűen 2,5 mólekvivalens körüli mennyiségű savat használunk. Bármilyen, vízzel nem elegyedő szerves oldószert alkalmazhatunk, előnyösen azonban 9
