197302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-prosztatién-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 197302 12 tű aldehiddé oxidáljuk. Az első lépésben a karbonsav redukcióját borán-metil-szulfiddal végezzük. A karbonsavat poláros oldószerben oldjuk, az oldatot 0-25 °C közötti hőmérsékletű fürdőben tartjuk, és a rendszert vízmentes nitrogéngázzal átöblitjük. Ezután keverés közben hozzécsepegtetünk mintegy 3 mólekvivalens mennyiségű borán-metil-szulfidot, és a keverést legfeljebb minegy 6 órán át, előnyösen 3,5 órán át folytatjuk, miközben végbemegy a redukció. A kapott (X) általános képletű alkoholt a fentebb leirt módon oxidáljuk a (IX) általános képletű aldehiddé. A harmadik alternatíva szerint a (XIX) általános képletű karbonsavat először a fentebb már ismertetett módszerekkel észterezzük, majd a kapott (XX) általános képletű észtert közvetlenül az aldehiddé redukáljuk diizobutil-aluminium-hidriddel, alacsony hőmérsékleten. A redukálószert hasonló mólarányban alkalmazzuk, mint fentebb megadtuk, azonban ebben az esetben a redukciót -70 °C körüli hőmérsékleten vitelezzük ki. A negyedik alternativa értelmében a (XIX) általános képletű karbonsavat először savhalogeniddé (kloriddá) alakítjuk tionilkloriddal, foszfortrikloriddal vagy oxalilkloriddal 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten, majd Ros’enmund-redukciót végzünk hidrogéngázzal, báriumszulfátra felvitt palládium jelenlétében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten. A Rosenraund-redukciót ezzel egyenértékű .. reakciókörülmények alkalmazásával is kivitelezhetjük. A (VIII) általános képletű propalgilalkoholt fémacetiliddel alakítjuk ki alkalmas vízmentes szerves oldószerben, például halogénezett alkánban, éterben, szénhidrogénben stb., előnyösen közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt. A (IX) általános képletű aldehid szerves oldószerrel, például diklórmetánnal, diklóretánnal, tetrahidrofuránnal, dietiléterrel, toluollal stb., előnyösen diklórmetánnal készült oldatához feleslegben vett fémacetilidet, például etinil-magnézium-kloridot, etinil, magnézium-bromidot, etinil-raagnézium-jodidot litium-acetilid-etiléndiamin komplexet vagy etinil-litiumot adunk nitrogén atmoszférában. Fémacetilidként célszerűen etinil-magnézium-kloridot használunk. A reagáltatást 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-30 °C-on végezzük mindaddig, amíg a reakció teljessé nem válik, amit vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetünk. Ehhez rendszerint legfeljebb 30 perc szükséges, azonban általában 5-10 perc alatt végbemegy a reakció. A propalgilalkoho! epimerjeinek keverékét kromatográfiás úton választhatjuk szét egyetlen tiszta propalgilalkohol epimert tartalmazó frakciókra, például szilikagél rétegen vagy oszlopon, közepesen poláros és apoláros oldószerek változó összetételű elegyeinek alkalmazásával. Abban az. esetben, ha az (la) és a (Ib) vagy (la') és (Ib*) általános képletű allén izomerek keverékét, vagy mind a négy allén izomer keverékét kívánjuk előállítani, elhagyjuk azt az elválasztási lépést. A (VIII) általános képletű propalgilalkoholt minden olyan reakcióval átalakíthatjuk az allén vegyületté, amelynél sztereospecifikus lánchosszabbitás/átrendezódés játszódik le. Ezáltal egyetlen propalgilalkohol epimert egy megfelelő allenin sztereoizomerré alakíthatunk át. Ezt az átrendeződést előnyösen Claisen-tipusú reakcióval végezzük, ortoecetsav-trialkilészter és katalitikus mennyiségű kis molekulasúlyú alkánsav, például ecetsav, propionsav stb. alkalmazásával. Ebben az esetben a katalitikus mennyiségű karbonsav az ortoecetsav-trialkilészter térfogatára számított legfeljebb 5 térfogat*. Az ortoecetsav-trialkilészter például ortoecetsav-timetilészter vagy ortoecetsav-tríetilészter stb. A (VIII) általános képletű propalgilalkoholt az ortoecetsav-trialkilészterben oldjuk, előnyösen nitrogén alatt, és katalitikus mennyiségű alkánsavat adunk hozzá, rendszerint az ortoecetsav-trialkilészterre számított mintegy 1 térfogatX mennyiségben. Az ortoészter reakcióba lép a propalgilalkohollal, a képződő vegyes trialkil-ortoésztert azonban nem különítjük el, hanem a reakcióelegy hevítésével in situ átrendezzük. A lombikot előzetesen például 150-250 °C-ra felmelegitett olajfűrdóbe merítjük, és a reakcióelegyet rövid ideig, körülbelül 30 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet 100- -130 °C-on, előnyösen 110-120 °C-on tartjuk. A hevítés folyamén az oertoecetsavészter és az alkánsav fenti arányú elegyét a reakcióelegyhez adjuk, miközben ezzel azonos térfogatú ortoészter-alkánsav elegyet desztillálunk ki. A desztillálés folyamán a fürdő hőmérsékletét 170-175 °C-on tartjuk. Ilyen módon az (V) általános képletű észterhez jutunk. Az (I) általános képletű végtermék kialakításához egy szénatomot kell bevinnünk az (V) általános képletű vegyület alléncsoportja és karboxilcsoportja közé (lánchoszszabbitás) olyan módon, hogy ne befolyásoljuk sem az alléncsoportnak, sem a molekula egyéb részének a térbeli konfigurációját. Az előállítani kívánt, megnövelt láncot tartalmazó homológ vegyület a (IV) általános képlettel irható le. Ez a lánchosszabbitás több, önmagában ismert módszerrel kivitelezhető. Az előnyös módszereknél erős bázist alkalmazunk a lánchosszabbitás utolsó lépésében, és ekkor egyidejűleg az R2 csoport is lehasad, s a (IV) általános képletű vegyületet kapjuk. Más esetben a bázissal történő kezelést a lánchosszabbitás után végezzük a 9-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport kialakítása érdekében. A Claisen-átrendezódéssel előállított (V) általános képletű alkilésztert a megfelelő, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
