197302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-prosztatién-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 197302 24 8. példa [1 alfa-tercier-Butil-dimetil-szililoxi-4al-fa-tetrahidropirán-2-iloxi-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-acetaldehid A cim szerinti vegyületet a 4. példa szerint készült metilészterből is előállíthatjuk az alábbi módon. 100 mg [1 alfa-tercier-butil-dimetil-szililoxi-4alfa-tetrahidropirán-2-iloxi-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-íenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-ecetsav-metilésztert mértünk be keverővei, valamint nitrogéngáz-bevezetővel és vákuumcsövei ellátott gőmblombikba. 1 ml toluolt adtunk hozzá, és a rendszert ötször átöblitettük nitrogéngázzal. A kapott oldatot szárazjeget tartalmazó izopropanol fürdővel hütőttük, és körülbelül 8 perc alatt hozzácsepegtettünk toluollal készült 0,324 ml 1 m diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük -78 °C-on, majd 10 ml dietiléterrel hígítottuk. A hűtőfürdőt eltávolitottuk, és 4 ml telitett vizes ammóniumklorid-oldatot adtunk hozzá. A kapott oldatot erőteljesen kevertük 30 percig, majd Celite szűrési segédanyagon szűrtük át. A vizes fázist dietiléterrel extraháltuk, az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és az oldószei't vákuumban lepároltuk. A cim szei’inti vegyület olaj alakjában maradt vissza. 9. példa [1 alfa-tercier-Butil-dimetil-szililoxi-4al-fa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)--butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-l-but-3--in-2-ol Nyomáskiegyenlitő csepegtetőtölcsérrel és gáz be- és kivezető szelepekkel ellátott lombikba bemértünk 4,65 g (7,9 millimól) [1 alfa-tercier-butil-dimetil-szililoxi-4alfa-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3béta-(3alfa-tetrahidropirán-2-iloxi)-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il-ciklopent-2alfa-il]-acetaldehidet 30 ml vízmentes diklórmetánban oldva. Vákuum alkalmazásával a lombikot átöblitettük száraz nitrogéngázzal, majd intenziv keverés közben 15 °C körüli hőmérsékletre hűtöttük le. Az oldathoz hozzáadtunk 9,0 ml tetrahidrofurános 1,25 m etinil-magnézium-klorid-oldatot, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten kevertük 5-10 percig, illetve annyi ideig, amíg a reakció teljesen végbement. Ezt vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük. Ezután 30 ml diklórmetánt és 50 ml mennyiségű, melegen (35 °C-on) szűrt telített vizes ammóniumklorid-oldatot adtunk hozzá, és az elegyet erőteljesen kevertük 5-10 percig. 50 ml meleg (35 °C-os) vizet adtunk hozzá, és további 5-10 percig kevertük. Az oldatot szűrtük, a szűrőt 50 ml diklórmetánnal mostuk, és a vizes fázist 2 x 15 ml diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített diklórmetános oldatokat összeráztuk 100 ml vízzel, a diklórmetános fázist eltávolitottuk, és a vizes fázist 20 ml diklórmetánnal kiráztuk. Az egyesített diklórmetános oldatokat vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A cim szerinti vegyület olajos anyagként maradt vissza. Az egyes izomereket a következőképpen választhatjuk el: a fentiek szerint kapott olajat szilikagélt és hexánt tartalmazó oszlopon kromatografáltuk, és a terméket olyan hexánnal eluáltuk, amely először 5%, majd 10%, végül 15% etilacetátot tartalmazott. Ezzel az elválasztási módszerrel két frakciót kaptunk, amelyek mindegyike sztereokémiailag tiszta propalgilalkoholt tartalmazott. Meghatároztuk az [lalfa,4alfa-dihidroxi-3béta-(3alfa-hidroxi-4-fenoxi-l(E)-butén-l-il)-ciklopent-2alfa-il]-l-but-3-il-2-ol két sztereoizomerje élegyének, valamint a két elválasztott sztereoizoroernek a UC MMR spektrumát. A spektrum felvétele előtt savval hidrolizáltuk a 9-es, 11-es és 15-ös szénatomoknál lévő védőcsoportokat. A savas hidrolízist ecetsavval végeztük, a 17. példában megadott reakciókörülmények és reagensek alkalmazásával, jóllehet a 18. példában ismertetett reakciókörülmények és reagensek is alkalmazhatók erre a célra. A spektrumokat deuterokloroform és deuterometanol elegyében vettük fel, Bruker WM 300 spektrométer segítségével, 75,473 MHz értéken. A spektrális szélesség 18500 Hz, a frekvenciaugrás szöge 40 ° volt. Az adattáblázatok kapacitása 16K volt. A spektrométerhez kapcsolt számítógép 32K kapacitásig lett betöltve, miután 1,0 Hz nagyságú vonalszélességet alkalmaztunk. Ilyen módon a frekvenciatartományban a digitális feloldóképesség 0,03 ppm lett. Valamennyi spektrum felvételénél belső standardként tetrametilszilánt használtunk. A kapott spektrumadatokat az alábbiakban mutatjuk be. A képletben szereplő valamennyi szénatomra megadjuk a kémiai eltolódás értékét. Az 1-16. közötti számok az (I) általános képletben lévő megfelelő szénatomot jelentik. A 17-20. szám az oxigénnel helyettesített fenoxicsoport orto-, méta- illetve para-helyzetű szénatomjaira vonatkozik. Ebben a példában a vegyület nem tartalmazza az első három szénatomot, ezért nem adunk meg kémiai eltolódást. Az elválasztott izomerek .1* és .2" jelölése kizárólag a megkülönböztetésre szolgál. Izomer ke ver ék 1. nincs 11. 76,86 76,95 2. nincs 12. 55,47 55,76 5 io 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
