197298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzol-szulfonamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 197298 6 mos alkücsoporf kifejezés metil-, etil-, propil- és izopropilcsoportot jelent. Az .1-3 szénatomos alkoxicsoport ‘ kifejezés metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxicsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek közűi előnyösek azok, amelyekben a) R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül klóratom, fluoratom, metilcsoport vagy hidrogénatom, b) Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, különösen klóratom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, különösen me toxic söpört, és c) Rí jelentése halogénatom, különösen klóratom vagy fluoratom vagy trifluor-metil-csoport. A találmány szerinti vegyületek között különösen előnyösek a (II) általános képletű vegyületek és az N-{r(4-klór-fenil)-amino]-karbonil}-3-metil-benzolszulfonamid. Szintén különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí jelentése metil- vagy metoxicsoport. A legelőnyösebb vegyületek a következők: 4-metil-N-{[ (4-trífluor-metil-fenil)-amino]-karbonil}-benzolszulfonamid, 4-metoxi-N-{r (4-trifluor-metil-fenil)-amino]-karbonil}-benzolszulfonamid, N-{[ (4-klór-fenil)-amino]-karbonil}-4-metil-benzolszulfonamid, és különösen az N-{[(4- - klór-fenil)-amino]-kar bonil)-3-metil-benzolszulfonamid (a Illa képletű vegyület). Az (I) általános képletű vegyületeket általában N-{[(szubsztituált fenil)-amino]-karbonilj-benzolszulfonamid származékoknak tekintik, ahogy az előző bekezdésben is neveztük azokat. Alternatív módon e vegyületeket l-(szubsztituált fenil)-3-(adott esetben szubsztituált fenil-szulfonil)-karbamidoknak tekintik. Az (I) általános képletű vegyületeket az irodalomban ismert számos eljárás bármelyikével előállíthatjuk. Ezeket a módszereket összefoglalóan ismerteti Kurzer a Chem. Rév., 50, 1 (1952) idézetben, különösen a 4-19. oldalon. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (a) általános képletű vegyűletet egy (b) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az (a) és (b) általános képletekben X és Y eltérő jelentésű és mindkettő lehet -NHí vagy -NCO csoport, Rí, Rí, R3 és Rí jelentése az előbbiekben megadott. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására előnyösen úgy járunk el, hogy egy (IV) általános képletű szulfonil-izocianátot egy (V) általános képletű anilinszármazékkal reagáltatunk. A (IV) és (V) általános képletekben Ri, R2, Rí és R< jelentése az előbbiekben megadott. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját úgy végezzük, hogy a két reaktánst ekvimoláris mennyiségben használjuk, bár más arány is alkalmazható. A reak- 4 ciót előnyösen egy aprotikus nem-reagáló oldószerben, úgymint benzolban, toluolban, acetonitrilben, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, vagy előnyösen metilén-kloridban hajtjuk végre. A reakciót 0 °C és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten, tipikusan 100 °C alatt hajtjuk végre. Az előnyős hőmérséklettartományban, kb. 20-30 °C között, erős exoterm hatás lép fel, és a reakció általában egy órán belül teljessé válik. Az Így kapott terméket szűréssel nyerjük ki, és kívánt esetben tisztítjuk bármely, a szakember számára ismert módszerrel, úgymint kromatográfiával vagy átkristályosítással. Alternatív módon, egy megfelelően szubsztituált (VI) általános képletű szulfonamidot reagáltatunk egy (VII) általános képletű izocianáttal, és Így kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket. A (VI) és (VII) általános képletekben Ri, R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott. A reakciót általában egy vízzel elegyedő, nem-reagáló szerves oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban vagy acelonban hajtjuk végre. Általában ekvimoláris mennyiségeket használunk vagy a (VII) általános képletű vegyűletet kis mólfeleslegben adagoljuk, de más arányok is alkalmazhatók. Ezen túlmenően egy bázisoldatot, úgymint nátrium- vagy kálium-hidroxidot is adagolunk. A bázis mennyisége általában megközelítően molárisán ekvivalens a (VI) általános képletű vegyülettel. A reakciót általában 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, tipikusan 100 °C alatt végezzük. Az előnyös hőmérséklettartományban, 20-30 °C között, a reakció általában három napon belül válik teljessé. A (IV), (V), (VI) és (VII) általános képletű intermedierek és bármely más intermedierek, amelyek más előállítási módszerhez szükségesek, vagy a kereskedelmi forgalomban kaphatók és ismertek az irodalomban, vagy ismert módszerekkel előállíthatók. A következő példák a találmány szerinti vegyületek további bemutatását adják. A példák csak illusztratív jellegűek és semmilyen módon nem korlátozzák a találmány körét. 2. Példa 4-Meti]~N-{[(4-trífluor-metil-fenil)-amino]-karbonil}-benzolszulfonamid 8,0 g 4-amino-benzo-trifluoridnak 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát hozzáadjuk keverés közben olyan oldathoz, mely 9,85 g p-toluolszulfonil-izocianátot tartalmaz 75 ml metilén-kloridban oldva. Az elegy eléggé felmelegszik, és egy nehéz, fehér csapadék keletkezik. További 100 ml metilén-klorídot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük és a csapadékot szűréssel kinyerjük, 15,0 g, a címben megadott fehér szilárd anyag alakjában. Az anyag kis rész-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
