197298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzol-szulfonamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197298 4 A találmány tárgya eljárás új benzol-szulfonamid-származékok előállítására. Ugyancsak a találmány tárgya eljárás az új, valamint egyes ismert benzol-szulfonamid-szérmazékokat tartalmazó tumorellenes gyógyszerkészítmények előállítására. A kémiai szerek számának növekedése és a gyógyszeres kezelési módok fejlődése ellenére növekszik a rákos betegségben elhunytak száma. Bár nagy előrelépés történt, különösen a kombinációs gyógyszeres kezelés területén, nem csökkent az igény a daganatos megbetegedések és a leukémiák kezelésében új és jobb módszerek iránt. Ez különösen a nem operálható vagy áttételes szilárd tumorok, úgymint a tüdőrák különféle formái esetén áll fenn. A különösen hasznos, új kemoterápiás szereknek széles hatásspektrumúaknak és nagy terápiás indexűeknek, továbbá kémiailag stabilnak és más szerekkel ősszeegyeztethetóknek kell lenniük. Ezen túlmenően bármely olyan új szer, amely orálisan is hatékony, különösen hasznos, mivel a kezdeti kezelést és azt követően a terápia fenntartását megkönnyíti anélkül, hogy kényelmetlenséget vagy fájdalmat okozna a betegnek. Egy sor olyan szulfonilkarbamid vegyületet fedeztünk fel, amelyek hasznosak szilárd tumorok kezelésében. A vegyületek orálisan hatékonyak, viszonylag nem toxikusak és kitűnő terápiás indexet mutatnak. Néhány vegyület és formázása új. Bizonyos, a találmány tárgykörébe tartozó szulfonamidok a szakemberek által ismertek. Olyan vegyületeket mint az l-(4-fluor-, 4-klór-, 4-bróm- és 4-metil-fenil)-3-[fenil- és (4-klór-, 4-bróm- és 4-metil-fenil)-szulfonil] karbamidokat a következő idézetek ismertetnek: Chemical Abstracts 71, 11457w (1969), Holland et al., J. Med. Pharm. Chem., 3 (1), 99 (1961), Gandhi et al., Arzneim, Forsch. 21, 968 (1971), Rajagopalan et al., J. Org. Chem., 30, 3369 (1965) és Petersen, Chem. Ber., 83, 551 (1950). Ezeket a vegyületeket általában hipoglikémiás hatású szerekként ismerteti a szakirodalom. Ezen túlmenően néhány esetben gombaellenes hatást is említenek, és a vegyületeket karbodiimid származékokként is előállították. Holland és mtsai és fenti idézetben az l-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-karbamid előállítását is ismertetik, bár arról számolnak be, hogy e vegyületnek nincs hipoglikémiás hatása. Az ilyen szerkezetű vegyületeket átfogóan ismerteti Kurzer a Chem. Rév., 50, 1 (1952) idézetben. A fenti idézetekben nem ismertetnek tumorellenes hatást. A hipoglikémia a vér cukortartalmának (normálisan 80-100 mgX) csökkenése. Elsősorban inzulin-túltermelés és bizonyos szervek túlzott működése okozza, illetve cukorbetegeknél inzulin-túladagolás hatására lép fel. Az irodalom nem tartalmaz semmiféle utalást az egymástól igen távol álló hipoglikémiás és tumorellenes hatások logikus összefüggésére. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Az (I) általános képletű vegyületekkel rákban vagy leukémiában szenvedő emlősök kezelhetők. Az (I) általános képletben Rí és Ra jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatoraos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Rz jelentése halogénatom, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, és R.i jelentése hidrogénatom, halogénatom, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó tumorellenes gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal a megkötéssel, hogy (A) ha Rí jelentése klóratom, hidrogénatom vagy metilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, Rz jelentése (i) halogénatomtól eltérő, ha R4 jelentése hidrogénatom: (ii) klóratomtól eltérő, ha R4 jelentése klór atom; vagy (iii) metilcsoporttól eltérő, ha R« jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és (B) ha Rí jelentése brómatom és R3 jelentése hidrogénatom, Rz jelentése metilcsoporttól eltérő, ha R4 jelentése hidrogénatom. Ezek a vegyületek újak. Az (I) általános képletű új vegyületek egyik osztályát képezik a (II) általános képletű vegyületek, melyekben Rí, Ra és R4 jelentése a fenti. A fentieken belül a találmány tárgykörébe tartozik az új N-{[(4-klór-fenil)-amino]-karbonil)-3-metil-benzolszulfonamid előállítása. Ez a vegyület az egyik leghatékonyabb (I) általános képletű vegyület (melyben Rí és R4 hidrogénatomot, R3 metilcsoportot és R2 klóratomot jelent) érzékeny daganatos megbetegedések kezelésében és gyakorlatilag nincs hipoglikémiás hatása. Az ismert I általános képletű vegyületek ismert módon, vagyis a technika állásából az elsőbbség napjáig megismerhető eljárásokkal állíthatók elő. A fontos gyógyszerkészítmények egy osztályát képezik azok a gyógyszerek, amelyek hatóanyagként egy (III) általános képletű vegyületet és egy alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagot, hígitóanyagot vagy kötőanyagot tartalmaznak. A (III) általános képletben Rí és Ra jelentése a fenti, R^ és R4» jelentése egymástól függetlenül klórvagy fluoratom. Ezek a készítmények hasznosak érzékeny daganatos megbetegedésben szenvedő emlősök kezelésére. A .halogénatom' kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent. Az .1-3 szénato-3
