197297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [3.2.0] bicikloheptanon-oxim-éterek és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 197297 14 Â fenti reakciósor kivitelezéséhez célszerű védócsoport a tercier-butil-dimetil-szililoxi-csoport. Ha a (VI) képletü epoxid gyűrűjének felnyitásához használt fémorganikus reagens ezt a csoportot tartalmazza, a (VIIA)’ és (VIIB)’ általános képletü szililoxi-hidroxi-acetálokat kapjuk. A ketálcsoportot ekkor szelektív hidrolízisnek vethetjük alá ketálcserével. Ez azt jelenti, hogy amikor a védócsoporttal ellátott (VII)’ általános képletű ketált ketontartalmú oldószerben, előnyösen acetonban állni hagyjuk -30 és +20 °C közötti hőmérsékleten, katalitikus mennyiségű ásványi sav vagy erős ásványi sav jelenlétében, akkor a ketálcsoport az oldószerbe vándorol, és a reakció fóterméke a (IX) általános képletü szililoxi-hidroxiketon lesz, amelyet a reakcióelegy semlegesítése után önmagában ismert módon különítünk el. A ketálcserével járó reakciót célszerűen 0 °C körüli hőmérsékleten vitelezzük ki, és p-toluol-szulfonsav az előnyős savas katalizátor. A ketálcsere előrehaladását jól követhetjük vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokkal. Az oximok előállításakor a szín- és anti-oximizoraerek egyensúlyi keveréke képződik. Az izomerek szilikagélen végzett kromatográfiával választhatók szét. Jóllehet csak egyetlen geometriai izomer ábrázolható a reakcióvázlatokon, a találmány mind a szin-, mind az anti-oxim geometriai izomerek, mind pedig bármilyen arányú keverékeik előállítására kiterjed. A reakcióvázlatokon szereplő vegyületek, beleértve az új (XII) és (XIII) általános képletü vegyületeket is, több királis szénatomot tartalmaznak, és optikailag aktívak. Jóllehet a reakcióvázlatokon csak egyetlen optikai izomert ábrázoltunk, a találmány mindegyik optikai izomer és keverékeik előállítására kiterjed, ahol a keverékek magukba foglalják a racémátokat és a bármilyen arányú diasztereomer keverékeket is. Ha az új vegyületek szintéziséhez optikailag inaktív anyagokból indulunk ki, és nem alkalmazunk olyan reagenseket, amelyek királis szénatomot tartalmaznának, a kapott termékek optikailag inaktív racém keverékek lesznek. Az optikailag aktív termékek előállításénak egy másik módja optikailag aktiv közbenső termékek alkalmazása. Mindkét biciklo-[3.2.0]hept-2-én-6-on enantiomer hatékony szintézisét leírták [Davis és munkatársai, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1317 (1981)]. Eszerint a racém bicikloheptanont enantioszelektív redukciónak vetik alá élesztő fermentálásával. A két enantiomer omega-oldalláncú alkohol, azaz az (R)- és (S)-l-oktin-3- -ol, szintén könnyen hozzáférhető [J. Fried és munkatársai, Ann. N.Y. Acad. Sei., 180, 39 (1971)). Ha tehát egy optikailag aktiv oldalláncú alkoholból előállított fémorganikus reagenst a (VI) képletü bicikloheptenon-epoxi-acetál 8 egyik optikai izomerjével reagálhatunk, a (VII) általános képletü vegyület egyetlen optikai izomerjét kapjuk, és végül eljutunk a megfelelő találmány szerinti vegyület tiszta optikai izomerjéhez. Ha az optikailag aktív oldalláncot tartalmazó reagenst racém bicikloheptanon-acetál-epoxiddal reagáltatjuk, vagy racém oldalláncot tartalmazó reagenst reagáltatunk optikailag aktív bicikloheptanon-acetál-epoxiddal, akkor diasztereomerek keverékét kapjuk. Ez a keverék vagy önmagában felhasználható, vagy a diasztereomereket szétválasztjuk, például kromatográfiás módszerekkel, hogy a tiszta enantiomerekhez jussunk. Ezt a módszert a D. reakcióvázlat szemlélteti. A 3-exo-(3S-tercier-butil-dimetiI-szilil-oxi-alk-l-inil)-spiro-{biciklo-[3.2.0]heptán-6,2'-(l,3)-dioxolán}-2-endo-ol diasztereomerek keverékét (ezek a vegyületek a (VIIB)’ általános képletnek felelnek meg a A. reakcióvázlaton} dikobalt-oktakarbonillal reagáltatva dietil-éterben a dikobalt-hexakarbonil komplexekké alakítjuk [(alfa-S-XIIB)’ és (béta-S-XIIB)’ általános képletü vegyületek, ahol R4 jelentése a fenti, Pt jelentése tercier-butil-dimetil-szilil-csoport]. Ezeket a komplexeket kromatográfiás úton elválasztjuk, majd az elkülönített komplexekből cérium-ammónium-nitráttal visszanyerjük az eredeti 3-exo-(3-béta-S-tercier-butil-dimetil-szilil-oxi-alk-l-inil)-spiro-{biciklo[3.2.0]heptán-6,2’-(l,3)-dioxolán}-2-endo-ol és 3-exo-(3- -alfa-S-tercier-butil-dimetil-szilil-oxi-alk-l-inil)-spiro-{biciklo[3.2.0]heptán-6,2’-(l,3)-dioxolán]-2-endo-ol enantiomereket, amelyeket híg vizes savval hidrolizálva a megfelelő 2- endo-hidroxi-3-exo-(3-béta-S-hiroxi-alk-l-inil)-biciklo[3.2.0]heptán-6-on - (béta-S-VIIIB) általános képletü vegyület - és 2-endo-hidroxi-3-exo-(3-alfa-S-hidroxi-alk-l-inil)-biciklo-[3.2.0]heptán-6-on - (alfa-S-VIIIB) általános képletü vegyület - vegyületekké alakítunk. A fenti vegyületekből kapjuk az N-{2- -endo-hidroxi-3-exo-(3-béta-S-hidroxi-alk-l-inil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}amino-oxi-alkánsavat - (béta-S-XIII) általános képletü vegyület - és az N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3- -alfa-S-hidroxi-alk-l-inil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}-amino-alkánsavat - (alfa-S-XIII) általános képletü vegyület. A (XII) és (XIII) általános képletü vegyületek szintetikus prosztaglandin analógok, és a prosztaciklin (PGI2) biológiai hatásspektrumát mutatják. Az új vegyületek felhasználhatok a kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére; s különösen hatékonyan gátolják a vérlemezkék aggregációját. Ennek következtében az új vegyületekkel kezelhetjük azokat a kardiovaszkuláris rendellenességeket, amelyeknél trombózis is fellép. A vegyületek értágitó, antiszekréciós és vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
