197297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [3.2.0] bicikloheptanon-oxim-éterek és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 197297 16 Tekintettel arra, hogy az új (XII) és (XIII) általános képletű vegyületek szintetikus prosztaglandin analógok, közelebbről pedig a PGIí prosztaciklin analógjai, a prosztaglandinra jellemző hatásspektrumot mutatnak. Ellentétben azonban a prosztaciklinnel, amelynek a gyógyászati értékét jelentős mértékben lerontja a vegyi instabilitása, az új vegyületek megőrzik a kiemelkedő biológiai aktivitásukat, s ugyanakkor lényegesen nagyobb a vegyi stabilitásuk. Ezért a vegyületek felhasználhatók profilaxis és/vagy terápia céljára, különösen kardiovaszkuláris rendellenességek és megbetegedések kezelésénél. Az új vegyületeket az alábbiakban ismertetett gyógyszerkészítmények alakjában adhatjuk be, minden olyan módon, amely elfogadott a kardiovaszkuláris rendszert befolyásoló szerek adagolásánál. Így a beadás módja lehet orális, parenterális vagy egyéb szisztémás. A beadási módtól függően a gyógyászati készítmény lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony, például tabletta, kúp, pilula, kapszula, por, folyadék, szuszpenzió stb. Előnyösen dózisegységet tartalmazó gyógyászati készítményeket alkalmazunk, amelyeknél egyetlen beadással pontos dózisok adagolhatok. A találmány szerinti előállított gyógyászati készítmény a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagot/anyagokat és valamely (XII) vagy (XIII) általános képletű hatóanyagot és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazza. Emellett a gyógyászati készítményben más gyógyszerhatóanyag, vivőanyag, adjuváns stb. is jelen lehet. A kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyületet (vagy gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sóit vagy észtereit) a gyógyszerkészítésnél szokásos vivóanyaggal/anyagokkal összekeverjük, és a keveréket önmagéban ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A kezelés során beadott hatóanyag mennyisége természetesen függ a kezelni kívánt személytől, a betegség súlyosságától, a beadás módjától és a kezelést irányító orvos megítélésétől. A hatékony dózis azonban 0,001-15 mg/kg/nap, előnyösen 0,01-3 mg/kg/ /nap. Egy átlagos, 70 kg testsúlyú személy esetén a napi dózis 0,07-1000 mg, előnyösen 0,7-210 mg. A gyógyászati készítmények előállításéhoz önmagukban ismert vivőanyagokat használunk. A gyógyászati készítményben a hatóanyag mennyisége 0,001-10 súly%, míg a vivőanyagé 90-99,999 súlyX. Szilárd gyógyászati készítmények előállításához a szokásos nem-toxikus szilárd vivőanyag például mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, szacharin-nátriumsó, talkum, cellulóz, glukóz, szacharóz, magnézium-karbonát stb. lehet, gyógyszerkönyvi minőségben. Ha a hatóanyagból kúpot készítünk, a vivóanyag valamely políalkilén-glikol lehet például, így propilén-glikol. Folyékony gyógyászati készítményt úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot és adott esetben az adjuvánsokat vivőanyagban, például vízben, fiziológiás sóoldatban, vizes dextróz-oldatban, glicerinben, etanolban stb. oldjuk vagy diszpergáljuk, amikor is oldatot vagy szuszpenziót kapunk. Kívánt esetben a gyógyászati készítmény kisebb mennyiségben nem-toxikus segédanyagokat is tartalmazhat, például nedvesítő vagy emulgeáló szereket, puffer anyagokat stb., így nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-nátrium-acetátot, trietanol-amin-oleátot stb. A gyógyászati készítmények előállításához alkalmazott módszerek önmagukban ismertek, lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadás, 1975. A beadásra alkalmas gyógyászati készítmény minden esetben olyan mennyiségű hatóanyagot/anyagokat tartalmaz, amely elegendő a kezelt személynél jelentkező tünetek enyhítésére. A parenterális beadás általában befecskendezéssel történik, szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán. A befecskendezésre alkalmas gyógyászati készítmény lehet cseppfolyós oldat vagy szuszpenzió, vagy olyan szilárd anyag, amely a beadás előtt folyadékban oldható vagy szuszpendálható, továbbá lehet emulzió. Alkalmas vivőanyag erre a célra például a víz, fiziológiás sóoldat, dextróz-oldat, glicerin, etanol stb. Kívánt esetben a beadni kívánt gyógyászati készítmény kisebb mennyiségben nem-toxikus segédanyagokat is tartalmazhat, például nedvesítő vagy emulgeálószert, pufferanyagokat stb., Így nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot trietanol-amin-oleátot stb. Egy nemrégiben kidolgozott parenterális beadási módszer értelmében olyan rendszert ültethetünk be a szervezetbe, amelyből a hatóanyag lassan vagy késleltetve szabadul fel. Lásd például a 3 710 795 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. Szisztémás beadásra szolgáló kúp esetén a szokásos kötőanyagok és vivóanyagok például polialkilén-glikolok vagy trigliceridek. A kúpokat olyan keverékekből készíthetjük, amelyek 0,5-10%, előnyösen 1-2% hatóanyagot tartalmaznak. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük, anélkül, hogy a találmány a példákra korlátozódna. A példák előtt a preparátumok című részben a kiindulási vegyületek előállítását mutatjuk be. A (VIII) általános képletű vegyületek előállítása 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
