197297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [3.2.0] bicikloheptanon-oxim-éterek és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 197297 12 3-e ndo- hidroxi-2-exo- ( 3-hid roxi-okt- 1-inil)-spiro{biciklo-[3.2.0]heptán-6,2’-(l»3)dioxolán}- a (VIIA) általános képletnek megfelelő vegyület - és 2-endo-hidroxi-3-exo-(3- hid roxi-okt- 1-inil)-spiro(biciklo[ 3.2.0]heptán-6,2'~ (1,3) dioxolán)- a (VIIB) általános képletnek megfelelő vegyület. A két izomert kromatográfiás úton választjuk szét, és mindkét alkinol-acetált kénsavval reagáltatjuk az acetál hidrolízise érdekében. Ilyen módon 3-endo-hidroxi-2-exo-(3-hidroxi-okt-l-inil)-biciklo[3.2.0]heptán-6- -on - a (VIIIA) általános képletnek megfelelő vegyület - és 2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-okt-l-inil)-biciklo[3.2.0]heptán-6-on - a (VIIIB) általános képletnek megfelelő vegyület - képződik [J. Chem. Soc., Perkin I, 852 (1980)]. A 3-amino-oxi-propionsav előállítása érdekében módosítottuk az alábbi irodalmi helyeken ismertetett módszereket: J. Am. Chem. Soc., 77, 2345 (1955); 2 762 815 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Zsur. Obscs. Him., 31, 1992 (1961). Az aceton-oximot dioxánban nátriummetiláttal és metil-akriláttal reagáltatjuk, a reakcióelegyet megsavanyitjuk, és desztillációval a 3-amino-oxi-propionsav aceton-oxiraját kapjuk, amelyet ezután hidrolízissel 3-amino-oxi-propionsav-hidrokloriddá alakítunk. A fenti reakció kivitelezése során általában úgy járunk el, hogy a dioxánban oldott aceton-oximot adjuk hozzá a nátriummetiláthoz, és a reakcióelegyet 15 perc és 2 óra közötti ideig, előnyösen 30 percig keverjük, majd jeges fürdővel 0 °C-ra hűtjük. Ehhez általában 1 óra elegendő. A metil-akrilát hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 2-5 órán ét, előnyösen 3 órán át keverjük. Megsavanyítás és desztillációval végzett tisztítás után az oxim adduktot savkatalizátor, előnyösen 5 n sósav-oldat jelenlétében hevítjük 40-80 °C-on, előnyösen 60 °C-on, amig a reakció teljesen le nem játszódik. A 4-amino-oxi-vajsav és az 5-amino-oxi-valeriánsav szintézisét a következő szakcikk ismerteti: Tetrahedron, 23, 4441 (1967). N-metil-pirrolidonban oldott benzofenon-oximot először nátriummal, majd gamma-butirolaktonnal reagáltatunk, és a kapott N-difenil-metilidén-4-amino-oxí-vajsavat hidrolízissel alakítjuk 4-amino-oxi-vajsavvá. Az 5-amino-oxivaleriánsav-hidrokloridot hasonló módon állítjuk elő, gamma-butirolakton helyett delta-valerolaktont használva. Az amino-oxi-ecetsav a hemihidrokloridja alakjában kereskedelmi forgalomba!, lévő anyag. A (VIIIB) általános képletű bicikloheptanon-alkinol vegyületet 2-5 szénatomos omega-amino-oxi-karbonsavakkal reagáltatjuk, és ekkor a megfelelő N-{2-endo-hidroxi-3-exo-(3-hidroxi-okt-l-inil )- biciklof 3.2.0]hept-6--ilidén}-omega-amino-oxi-alkánsavakat kapjuk. A (VIIIA) általános képletű bicikloheptanon-alkinolt 2-5 szénatomos omega-amino-oxi-karbonsavakkal reagáltatva az izomer N-{3- -endo-hidroxi-2-exo-(3-hidroxi-okt-l-inil)-biciklo[3.2.0]hept-6-ilidén}-omega-amino-oxi-alkánsavakhoz jutunk. A fenti reakció kivitelezésénél általában egy ekvivalens bicikloheptanont és 2 ekvivalens nátrium-acetátot oldunk valamely alkoholban, előnyösen metanolban, és az oldatot hozzáadjuk az amino-oxi-karbonsav sójának, előnyösen hidrokloridjának szintén valamely alkohollal, előnyösen metanollal készült oldatához. A reakcióelegyet 0,5-7 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten a reakció teljes lejátszódásáig. Az alkohol eltávolítása után a maradékot szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, diklór-metánnal stb. többször extraháljuk, az egyesített extráktumokat vizes sóoldattal mossuk, szárítjuk, például vízmentes magnézium-szulfáton, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot átkristályosítással tisztítva kapjuk a tiszta oxi-imino-karbonsavat. Az átkrisztályositást alkalmas szerves oldószerből vagy oldószerelegyből, például etil-acetát és heptán elegyéből végezzük. Azokat a (XII) és (XIII) általános képletű vegyületeket, ahol Rí és R2 jelentése együttesen karbonilcsoport, Rs és n jelentése a fenti, könnyen előállíthatjuk a C. reakcióvázlaton feltüntetett módon. Ekkor úgy kell megválasztanunk a (VI) képletű epoxi-acetál gyűrűjének felnyitásához használt szerves fémvegyület 3-hidroxilcsoportjának védőcsoportjét, hogy jól ellenálljon a gyűrűs acetál hidrolízissel való felnyitásának, azaz annak a reakciónak, amikor a (VIIA)’ általános képletű vegyületet (IXA) általános képletű vegyületté, vagy a (VIIB)’ általános képletű vegyületet (IXB) általános képletű vegyületté alakítjuk át. A képletekben Pt és R* jelentése a fenti. A kapott (IXA) illetve (IXB) általános képletű ketont a megfelelő omega-amino-karbonsavval reagáltatjuk a fentebb ismertetett módon, majd a kapott (XA) illetve (XB) általános képletű vegyületnek a gyűrűhöz kapcsolódó szabad hidroxilcsoportját oxidáljuk, például krómtrioxíd reagenssel - mint amilyen Jones vagy Collins reagense -, vagy dimetil-szulfoxid reagenssel - mint amilyen a Moffatt-reagens vagy annak különféle módosításai -, vagy dimetil-szulfónium-származékokkal, mint amilyent Corey és Kim irt le [J. Am. Chem. Soc., 94, 7586 (1972)]. Ekkor a megfelelő, (XIA) illetve (XIB) általános képletű gyűrűs ketont kapjuk. Az omega-oldalláncon jelenlevő védőcsoport hidrolízise a (XII) illetve (XIII) általános képletű vegyületet szolgáltatja, ahol Rí és R2 együttesen karbonilcsoportot képez. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
